Цель исследования: изучить факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин раннего репродуктивного возраста с доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ).
Материалы и методы. Проведен анализ медицинских карт 86 женщин в возрасте от 16 до 35 лет (средний возраст — 27,5 года) с ДДМЖ. Участницы исследования были разделены на три группы: I группа — 42 (48,8%) пациентки с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ДФКМ), II группа — 21 (24,4%) женщина с узловой формой мастопатии, III группа (сравнения) — 23 (26,8%) женщины с диффузными кистозными изменениями молочных желез. Всем больным проводили общее клиническое обследование, пальпацию молочных желез и зон регионального метастазирования, лабораторное исследование, УЗИ молочных желез. Рентгеномаммографию (РМГ), а также морфологическое исследование биопсийного материала выполняли в двух первых группах по показаниям.
Результаты. При диффузной форме мастопатии РМЖ имел место практически у каждой пятой пациентки (n = 10; 23,8%), а при узловой форме — примерно у трети (n = 6; 28,6%). В 16 образцах проб выявлено: люминальный тип А — 6 (37,5%), люминальный тип В — 5 (31,3%), тройной негативный (базальноподобный) — 2 (12,5%), люминальный В, Her2/new-положительный — 3 (18,7%).
В возрасте до 35 лет РМЖ несколько чаще встречается у женщин с ДДМЖ узлового характера (28,6%), нежели с ДФКМ (23,8%). Удельный вес РМЖ у женщин с ДДМЖ раннего репродуктивного возраста, по нашим данным, составил 18,6%. Особенностью распространения опухолевого процесса РМЖ явилось преобладание инфильтративного рака над инфильтративным-протоковым (10 (62,5%) против 6(37,5%) соответственно).
Заключение. У женщин I и II групп мы отметили следующие факторы риска развития РМЖ: раннее менархе, короткий период лактации, мультифолликулярные яичники на фоне дисфункции щитовидной железы и нарушений жирового обмена, а также отягощенный семейный анамнез.
Ключевые слова: диффузная дисплазия молочной железы, рак молочной железы, репродуктивный возраст
Хуцишвили О.С., Иванова О.Ю., Лунева И.С., Ангалева Е.Н. Анализ факторов риска рака молочной железы у женщин раннего репродуктивного возраста // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2018. № 10 (29). URL: https://journal.gynecology.school/statyi/analiz-faktorov-riska-raka-molochnoj-zhelezy-u-zhenshhin-rannego-reproduktivnogo-vozrasta/ (дата обращения: дд.мм.гггг).
Хуцишвили Ольга Славьевна — к. м. н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: slolix@yandex.ru
Иванова Оксана Юрьевна — д. м. н., заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: ivanovao1@mail.ru
Лунева Ирина Семеновна — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: luneva.I@mail.ru
Ангалева Елена Николаевна — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФПО ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3. E-mail: elenaagynec@gmail.com
Доля рака молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день составляет 20,4% в структуре общей онкологической заболеваемости женского населения страны. Темпы роста заболеваемости РМЖ, по данным российской статистики, составляют 4−7% в год, по данным общемировой статистики — 1−2% [1, 2].
Согласно данным литературы, РМЖ имеет место у 23% пациенток в репродуктивном периоде, преимущественно у женщин с узловой формой мастопатии [3, 4]. Молочные железы как часть репродуктивной системы женщины — сложный в анатомическом и функциональном отношении орган, претерпевающий выраженные циклические изменения на протяжении десятков лет [1, 3]. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост частоты доброкачественных дисплазий молочных желез (ДДМЖ), которые диагностируются у 60–80% женщин репродуктивного возраста [5]. Из общего количества пациенток с заболеваниями репродуктивной системы почти две трети обращаются к врачу с жалобами на заболевания молочной железы. У большинства из них уже при первом осмотре и клиническом обследовании выявляют те или иные отклонения от нормы. Наряду с этим в 10–20% случаев при диспансеризации женщин, не предъявляющих жалоб, при инструментальном исследовании обнаруживают патологические изменения, которые требуют дальнейшего наблюдения [3].
Однако в репродуктивном периоде диагностика РМЖ затруднена в силу многообразия проявлений клинических, рентгенологических и патоморфологических форм злокачественных новообразований молочной железы.
Несмотря на то что ДДМЖ не является облигатным предраком, отмечено, что у данной группы больных, частота возникновения рака в 3–5 раза выше, чем в общей популяции, а при пролиферативных формах заболевания риск развития злокачественного новообразования повышается в 25–30 раз [1, 6]. Изучение взаимосвязи фоновых заболеваний и РМЖ является частью решения огромной проблемы по эффективной профилактике и лечению последнего.
Цель исследования: изучить факторы риска развития РМЖ у женщин раннего репродуктивного возраста с ДДМЖ.
Материалы и методы
Проведен анализ медицинских карт 86 женщин в возрасте от 16 до 35 лет (средний возраст — 27,5 года) с ДДМЖ, которые в 2015–2017 гг. находились на диспансерном наблюдении в поликлиническом отделении Областного онкологического центра г. Курска или обращались туда за консультативной помощью.
Участницы исследования были разделены на три группы: I группа — 42 (48,8%) пациентки с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ДФКМ), II группа — 21 (24,4%) женщина с узловой формой мастопатии, III группа (сравнения) — 23 (26,8%) женщины с диффузными кистозными изменениями молочных желез. У участниц III группы в течение 2 лет ежегодного наблюдения и УЗИ молочных желез не произошла отрицательная структурная трансформация молочных желез, в связи с чем они были представлены нами как группа сравнения.
Всем больным проводили общее клиническое обследование (изучение жалоб, анамнеза болезни, семейного анамнеза), пальпацию молочных желез и зон регионального метастазирования, лабораторное исследование (определение наличия или отсутствия генов BRCA1 и BRCA2 на основании семейного анамнеза), УЗИ молочных желез. Рентгеномаммографию (РМГ), а также морфологическое исследование биопсийного материала выполняли в двух первых группах по показаниям.
Методика УЗИ молочных желез заключалась в получении последовательных срезов молочной железы в четырех квадрантах на аппарате Aloka-530 (Япония) с использованием линейного датчика с частотой 5 МГц. Оценивали локализацию патологических процессов, состояние, количество и характер распределения стромы, железистых структур, млечных протоков и жировой ткани. Учитывалась четкость дифференциации тканей молочных желез, наличие нарушений архитектоники молочных желез с отнесением их к группе диффузных или очаговых форм мастопатии.
Все изменения, найденные в одной молочной железе, сравнивались с симметричными участками в контрлатеральной молочной железе. На втором этапе датчик возвращали в зону атипичного строения тканей. При этом определялись состояние контуров, визуализация передней и задней стенок, наличие дополнительных акустических эффектов.
Согласно стандартам, маммография проводится женщинам 50 лет и старше (раз в два года), а также женщинам 35–40 лет, если в семейном анамнезе зарегистрированы случаи РМЖ или выявлена мутация генов BRCA1 и BRCA2.
При подозрении на злокачественную опухоль исследование проводится в любом возрасте. Маммография выполнялась в двух проекциях: краниокаудальной и косой. Последняя в наибольшем объеме отображает ткань органа и производится под углом 45 градусов для одновременной визуализации подмышечного отростка и лимфатических узлов. Исследование выполнялось с обеих сторон, вне зависимости от локализации подозрительного очага, с целью своевременной диагностики клинически бессимптомно протекающего рака в противоположной молочной железе.
При анализе маммограмм оценивались характеристики опухоли (локализация, размеры, плотность, контуры, наличие микрокальцинации), связь с окружающими тканями, состояние кожных покровов, подкожной клетчатки, ткани железы, наличие мультифокальности или мультицентричности, характеристики региональных лимфатических узлов.
При выявлении опухолевых образований проводилась тонкоигольная аспирационная биопсия или core-биопсия с последующим цитологическим и гистологическим исследованием полученного материала с определением рецепторного статуса.
Обработка цифровых данных и графическое отображение результатов произведены с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Exel.
Результаты
Полученные результаты обследования в трех группах показали, что среди дисгормональных заболеваний молочных желез ДФКМ преобладала над узловой формой мастопатии (48,8% и 24,4% соответственно). В ходе исследования установлено, что ДФКМ встречается у женщин раннего репродуктивного возраста с 16 лет, а после 25-летнего возраста частота ее достигает 55%.
Узловая форма мастопатии диагностирована преимущественно у женщин старше 25–27 лет, и частота этой формы ДДМЖ остается устойчивой до 35 лет в рамках данного исследования.
При осмотре и пальпации молочных желез у пациенток с диффузной и узловой ДДМЖ отличительной особенностью последних являлась болезненность (локальная или диффузная), зависящая от фазы менструального цикла при его регулярном характере. Вместе с тем количество женщин, имевших отделяемое из сосков, оказалось больше в группе с преобладанием узлового компонента — 22% против 15% больных с ДФКМ.
Так как доброкачественные заболевания и РМЖ имеют общие этиологические факторы и патогенетические механизмы, то многие факторы риска развития мастопатии и РМЖ идентичны. Анализ полученных результатов показал, что отягощенную наследственность по онкологическим заболеваниям в каждом третьем случае имели пациентки обеих групп, независимо от формы мастопатии. У их родственниц часто встречались злокачественные новообразования женской половой сферы. У женщин с узловой формой мастопатии каждая пятая родственница I степени родства имела злокачественную опухоль молочных желез.
Анализ акушерско-гинекологического анамнеза показал, что у женщин с ДФКМ менархе было раньше на 16 месяцев, чем группе с узловой формой ДДМЖ и группой сравнения, и его возраст составил в среднем 11 ± 1,2 года. Однако длительность менструального цикла широко варьировала — от 31 до 52 дней (в среднем около 36 дней).
Нарушения фертильной функции у женщин исследуемых групп не отмечены. Все пациентки имели в анамнезе беременности, которые у 60% из них закончились родами. Частота ДДМЖ была в 1,5 раза выше у женщин с двумя и более искусственными абортами в анамнезе. У пациенток с узловой формой мастопатии выявлено увеличение количества самопроизвольных выкидышей на ранних сроках беременности (до 25%).
Раннее прекращение лактации (в сроки 1–4 мес.) из-за гипогалактии и отказа ребенка от груди было характерно для каждой второй женщины независимо от формы ДДМЖ, а также для женщин группе сравнения. Лишь около 19 (22,1%) из 86 участниц кормили ребенка грудью более 1 года. По данным литературы, длительность лактации 1 год и более реже ассоциируется с патологией молочных желез, чем длительность меньше 6 месяцев [4, 7].
В литературе нет четких рекомендаций по поводу гормональной терапии у больных с ДДМЖ и оценки ее эффективности.
У женщин репродуктивного возраста неизбежно встает вопрос о применении гормональных препаратов для коррекции менструальной и репродуктивной функции, а также с целью контрацепции. Многочисленными рандомизированными исследованиями доказано, что прием гормональных контрацептивов не увеличивает риск развития РМЖ [8]. Однако влияние различных гормональных средств на течение ДДМЖ изучено недостаточно [1, 8].
Мы отметили, что до обращения к специалистам-маммологам каждая третья женщина с ДФКМ применяла гормональную контрацепцию от 6 до 22 месяцев и только 15% больных с узловой формой ДДМЖ эпизодически использовали гормональные контрацептивы. Вероятно, это связано с тем, что они имели регулярный менструальный цикл, что определяло их выбор в пользу барьерных методов контрацепции. Таким образом, невозможно сделать заключение о пользе или вреде гормональных контрацептивов.
Известно, что некоторые соматические заболевания рассматриваются как факторы риска дисгормональных заболеваний и являются патогенетическими этапами развития последних.
В структуре экстрагенитальных заболеваний у женщин I группы преобладали заболевания ЖКТ (n = 17; 40,5%), хронический бронхит курильщика был у 13 (31,0%), нарушение жирового обмена — у 9 (21,4%). У участниц II группы наблюдались обменно-нейроэндокринные нарушения, которые определенно ассоциировались с беременностью и родами. Среди них особо следует отметить нарушения жирового обмена и гестационный диабет (n = 7; 33,3%) и патологию щитовидной железы (n = 5; 23,8%). Таким образом, у больных с узловой мастопатией выявлено преимущественно гипотиреоидное состояние.
Полученные результаты согласуются с данными литературы о роли дисфункции щитовидной железы в этиопатогенезе ДДМЖ. Именно заболевания щитовидной железы, главным образом гипотиреоз, способствуют развитию или прогрессированию патологических изменений в молочных железах. Сниженная функция щитовидной железы увеличивает риск ДДМЖ более чем в 3,8 раза. Тиреоидные гормоны действуют на молочную железу непосредственно или через влияние на рецепторы других гормонов, в частности пролактина.
Так, повышение секреции тиреотропин-рилизинг-гормона стимулирует выработку не только тиреотропного гормона, но и пролактина. Пролактин способен повышать содержание рецепторов эстрадиола в ткани молочной железы, а также оказывать прямой стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических органах репродуктивной системы, реализующийся путем усиления синтеза эстрогенов в яичниках. Отклонение от физиологической нормы секреции тиреоидных гормонов, являющихся модуляторами действия эстрогенов на клеточном уровне, способствует прогрессированию и формированию гиперпластических процессов. Под их влиянием в молочной железе регулируется уровень рецепторов эпидермального ростового фактора, который стимулирует процессы пролиферации эпителиальных клеток и тормозит их функциональную дифференцировку.
Проведенное исследование показало относительно высокий процент пациенток с заболеваниями половых органов воспалительного характера в I и II группах (19 (45,2%) и 11 (52,4%) соответственно). Эндометриоз и миома матки небольших размеров чаще наблюдались у пациенток с узловой формой мастопатии: 33,3% против 26,2% в группе ДФКМ и 23,8% против 16,7% соответственно.
При эхографическом исследовании у 4 (4,6%) участниц зафикцированы дуктоэктазии. У пациенток I группы визуализировались фиброзно-кистозные изменения молочной железы, у участниц II группы — эхографические признаки очагового фиброза ткани молочной железы, III группы — диффузные изменения кистозного характера. Диагностическая ценность метода УЗИ при доброкачественной патологии такая же, как и при маммографии. К преимуществам метода можно отнести отсутствие лучевой нагрузки, возможность получить изображение рентгенонегативных образований, исключить поражение над- и подключичных лимфоузлов, обнаружить ретромаммарно расположенные образования. Вместе с тем необходимо отметить слабую разрешающую способность метода в выявлении небольших опухолей в плотных железах с небольшим количеством жировой клетчатки и при дифференциальной диагностике узловых форм мастопатий и рака.
При изучении доброкачественных заболеваний молочных желез показано, что риск развития РМЖ зависит от степени пролиферации и атипии клеток. Отмечено увеличение в 2 раза риска РМЖ у больных с атипической гиперплазией и отягощенной наследственностью по сравнению с пациентками с неотягощенным семейным анамнезом и атипией клеток. Ряд авторов считает, что мастопатия с пролиферацией эпителия повышает риск РМЖ в 2–3 раза, мастопатия с атипией клеток умеренной степени — в 20–40 раз [2].
В настоящее время пункция с цитологическим исследованием материала занимает важное место в диагностике РМЖ. С помощью этого метода удается диагностировать рак у 89,4–97,3% больных [3, 6]. Всем женщинам с узловой формой мастопатии под контролем УЗИ была произведена пункция, и у 67% из них обнаружили атипичные клетки.
В I группе аспирационная биопсия была позитивна на атипичные клетки у 12 (28,6%) больных, во II группе — у 9 (42,9%). Данным пациенткам была проведена РМГ, в результате которой установлено, что при диффузной форме мастопатии РМЖ имел место практически у каждой пятой пациентки (n = 10; 23,8%), а при узловой форме — примерно у трети (n = 6; 28,6%).
На сегодняшний день РМГ остается «золотым стандартом» лучевой диагностики, поскольку позволяет проводить дифференциальную диагностику между диффузными и узловыми заболеваниями. Это быстрый, недорогой, легко воспроизводимый, объективный, оператор-независимый метод [9], который уже много лет позиционируется в российском и зарубежном здравоохранении как скрининговый. Применение РМГ в качестве скринингового метода привело к значимому снижению смертности от РМЖ [1, 10, 11]. Однако, несмотря на очевидные достоинства, РМГ имеет ряд ограничений в определенных клинических ситуациях и у определенной группы пациенток [12, 13]. Общепринятая чувствительность маммографии составляет 77−95%, специфичность — 94−97% [9]. Метод непригоден для беременных и кормящих. При интерпретации результатов лучевых исследований молочной железы нередки случаи, когда данные, полученные при использовании разных методов диагностики, противоречат друг другу, что обусловлено как объективными ограничениями информативности, так и субъективными факторами, в частности различной трактовкой лучевых симптомов. Для обеспечения стандартизованного подхода к интерпретации лучевых исследований Американской коллегией радиологии (American College of Radiology) в сотрудничестве с другими организациями разработана система BI-RADS — Breast Imaging Reporting and Data System (система описания и обработки данных лучевых исследований молочной железы). Система BI-RADS предусматривает систематический подход при описании лучевых исследований молочной железы.
Тонкоигольная аспирационная биопсия и CORE-биопсия носят инвазивный характер, в их применении для массовой скрининговой диагностики имеется ряд трудностей. Однако только инвазивные методы под контролем эхографии позволяют определить рецепторный статус опухоли и уровень пролиферативной активности опухолевых клеток, что было подтверждено в нашем исследовании.
Иммуногистохимическое исследование позволило оценить биологические особенности опухоли: гистологический тип, степень злокачественности, уровень экспрессии эстрогенов, прогестерона, Her2/new. При этом в 16 образцах проб выявлено: люминальный тип А — 6 (37,5%), люминальный тип В — 5 (31,3%), тройной негативный (базальноподобный) — 2 (12,5%), люминальный В, Her2/new-положительный — 3 (18,7%).
По результатам анализа полученных данных мы дали оценку возрасту пациенток с РМЖ и определили преобладающие морфологические типы опухолей. Первая стадия диагностирована у 10 (62,5%) из 16 больных РМЖ. Их средний возраст составил 28 лет. Вторая (IIA, IIБ) и третья (IIIA) стадии имели место у 5 (31,3%) женщин, их средний возраст — 33 года. IV стадия была у одной (6,2%) пациентки 34 лет.
В возрасте до 35 лет РМЖ несколько чаще встречается у женщин с ДДМЖ узлового характера (28,6%), нежели с ДФКМ (23,8%). Удельный вес РМЖ у женщин с ДДМЖ раннего репродуктивного возраста, по нашим данным, составил 18,6%.
Особенностью распространения опухолевого процесса РМЖ явилось преобладание инфильтративного рака над инфильтративным-протоковым (10 (62,5%) против 6(37,5%) соответственно).
Заключение
У женщин I и II групп мы отметили следующие факторы риска развития рака молочной железы: раннее менархе, короткий период лактации, мультифолликулярные яичники на фоне дисфункции щитовидной железы и нарушений жирового обмена, а также отягощенный семейный анамнез.
Следующая статья
Рак молочной железы (РМЖ) по темпам роста занимает ведущие позиции [1]. По данным Clough K.B. и соав...