Динамика показателей теста генерации тромбина у пациенток с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Цель исследования: оценить уровень показателей теста генерации тромбина (ТГТ) как маркеров активации системы гемостаза при применении вспомогательных родовых технологий (ВРТ).

Дизайн: когортное исследование.

Материалы и методы: В исследование были включены 62 пациентки, которых разделили на две группы: основная группа (n = 30) — пациентки с бесплодием, контрольная группа (n = 32) — здоровые небеременные женщины репродуктивного возраста. Для стимуляции овуляции использовали протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона. ТГТ выполняли пациенткам основной группы в день включения в цикл ЭКО, до начала стимуляции суперовуляции и в день пункции яичников. В контрольной группе забор крови осуществляли на 20–22-й день менструального цикла.

Результаты. Среднее значение показателей в основной группе после пункции яичников и в контрольной группе составило соответственно: Lag time (время инициации свертывания) ― 2,59 и 3,61 мин (p = 0,003); ETP (эндогенный тромбиновый потенциал) ― 2012,0 и 1646,0 нМоль/мин (р = 0,205); Peak thrombin (пиковое количество тромбина в образце) ― 339,25 и 225,99 нМоль (р = 0,023); ttPeak (время достижения пика) ― 5,41 и 7,55 мин (р = 0,002). У пациенток с бесплодием отмечали статистически значимое снижение Lag time (3,17 ± 0,62 и 2,69 ± 0,56; р = 0,002) и ttPeak (7,20 ± 1,53 и 5,57 ± 1,24; р = 0,003) после стимуляции суперовуляции по сравнению со значениями при вступлении в цикл ЭКО.

Заключение. Показатели ТГТ, такие как время инициации свертывания и время достижения пиковой концентрации тромбина, были ниже, а пиковая концентрация тромбина выше у пациенток с бесплодием в программах ВРТ по сравнению с контрольной группой, что говорит о развитии гиперкоагуляционного состояния. Кроме того, выявлено изменение кинетики образования тромбина, которое отражается в снижении времени инициации свертывания и времени достижения пиковой концентрации тромбина в ходе реализации программы ВРТ.

Вклад авторов: Годзоева А.О. ― сбор и обработка материала, проведение лабораторных исследований, написание текста рукописи; Зазерская И.Е., Вавилова Т.В. ― концепция и дизайн исследования, редактирование рукописи; Назарова И.А. ― проведение лабораторных исследований; Беляева О.А. ― сбор и обработка материала, написание текста рукописи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов

Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, вспомогательные репродуктивные технологии, гиперкоагуляционное состояние, тест генерации тромбина

Годзоева А.О., Зазерская И.Е., Вавилова Т.В., Назарова И.А., Беляева О.А. Динамика показателей теста генерации тромбина у пациенток с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 3 (50). URL: http://whfordoctors.su/statyi/dinamika-pokazatelej-testa-generacii-trombina-u-pacientok-s-besplodiem-v-programmah-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologij/(дата обращения: дд.мм.гггг).

А.О. Годзоева, И.Е. Зазерская, Т.В. Вавилова, И.А. Назарова, О.А. Беляева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

Примерно 9–18% женщин детородного возраста в мире страдают бесплодием [1]. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в том числе экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), все чаще используют пары с проблемами фертильности. По мере углубления нашего понимания патофизиологии бесплодия и расширения показаний к ВРТ можно ожидать, что число осложнений и отдаленных последствий применения данных методов лечения увеличится.

Риск тромбоза, в частности венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), является наиболее серьезным осложнением при использовании ВРТ. В отличие от риска ВТЭО, связанного с гормональной контрацепцией, беременностью и послеродовым периодом, опасность тромботических осложнений при применении репродуктивных технологий часто недооценивают как пациенты, так и акушеры-гинекологи. Согласно мировым данным, частота ВТЭО у пациенток, включенных в программы ЭКО, составляет 0,1–0,5% [2]. Несмотря на то что этот показатель невысок, учитывая тяжелые осложнения ВТЭО, в том числе риск летального исхода, этот вопрос требует особого внимания.

Патофизиологической основой риска ВТЭО является применение супрафизиологических уровней половых стероидов, которые могут приводить к развитию гиперкоагуляционного состояния, длящегося от нескольких дней до нескольких недель. Высокие уровни эстрогенов, фолликулостимулирующего гормона, хорионического гонадотропина человека индуцируют синтетическую функцию печени с нарастанием концентрации факторов свертывания при одновременном снижении антикоагулянтных и фибринолитических свойств крови [3]. Наличие у пациента дополнительных факторов риска, таких как возраст, избыточная масса тела, наследственная или приобретенная тромбофилия, сопутствующие соматические заболевания, могут еще больше увеличивать риск ВТЭО.

Таким образом, своевременная лабораторная диагностика гиперкоагуляционного состояния и своевременное назначение антикоагулянтной профилактики являются приоритетным направлением. Определение молекулярных маркеров продолжающегося тромбоза: D-димеров, фибринопептидов, растворимых мономеров фибрина, тромбин-антитромбиновых комплексов или фрагментов протромбина широко используется и имеет огромные клинические преимущества, но их главным недостатком является то, что они обнаруживают следы процессов коагуляции, которые уже произошли или идут в настоящее время с полной скоростью.

Стандартные коагуляционные анализы, такие как протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, не способны выявить гиперкоагуляцию во время беременности [4]. Возможным решением этой проблемы могут быть глобальные, или интегральные, методы исследования системы гемостаза, одним из которых является тест генерации тромбина (ТГТ), но данных по их применению недостаточно, а результаты противоречивы.

Цель исследования: оценить уровень показателей ТГТ как маркеров активации системы гемостаза при применении ВРТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование было проведено на базе отделения репродуктивных технологий ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» и включало 62 женщины, разделенных на 2 группы: основная (n = 30) — пациентки с бесплодием (N97.0–9; N46 по МКБ-10); контрольная группа (n = 32) — здоровые небеременные женщины репродуктивного возраста.

Критериями включения в основную группу являлись диагностированное бесплодие и отсутствие противопоказаний к проведению ВРТ. В контрольную группу вошли небеременные женщины репродуктивного возраста без соматических заболеваний, кровотечений и/или тромбоэмболических осложнений в анамнезе и вредных привычек. Критерии исключения из обеих групп: злокачественные новообразования или хронические соматические заболевания, которые могут влиять на уровни маркеров системы гемостаза.

Овуляцию стимулировали с помощью протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Для финального созревания ооцитов применяли препарат рекомбинантного хорионического гонадотропина человека, который вводили в дозе 5000 ЕД за 35–36 часов до планируемой пункции яичников. Перенос эмбрионов в полость матки осуществляли на 5-е сутки оплодотворения in vitro под контролем УЗИ. Через 2 недели после переноса эмбрионов в полость матки производили лабораторную диагностику наступления беременности.

Забор крови для определения показателей ТГТ проводили в день включения в цикл ЭКО, до начала стимуляции суперовуляции и в день пункции яичников. В контрольной группе забор осуществляли на 20–22-й день менструального цикла. Пробоподготовка биообразцов включала двукратное центрифугирование: первичное при 2000 g и повторное при 10000 g в течение 10 мин. Если исследование откладывалось, то аликвоты замораживали при –40°С. ТГТ проводили на анализаторе Thrombinoscope BV (Маастрихт, Нидерланды).

Принцип основан на реакции отщепления тромбином флуоресцентной метки от субстрата и регистрации полученных изменений автоматическим флуориметром через определенные промежутки времени. На основании полученных данных посредством программного обеспечения рассчитывается кривая генерации тромбина. В тромбограмме оцениваются следующие показатели: Lag time (время инициации свертывания, мин); Peak thrombin (пиковое количество тромбина в образце, нМоль); ttPeak (время достижения пика, мин) и ЭТР (эндогенный тромбиновый потенциал, нМоль/мин).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 26 (IBM, США). Вид распределения количественных показателей оценивали с помощью критерия Шапиро ― Уилка. В случае нормального распределения данные описывали в виде среднего значения со стандартным отклонением (M ± SD), для оценки различий в группах применяли методы параметрической статистики. Для описания показателей с распределением, отличным от нормального, использовали медиану с интерквартильным размахом (Me [25%; 75%]), для оценки различий между группами использовали методы непараметрической статистики. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Категориальные показатели представлены в виде абсолютных значений и долей (%). Парный t-критерий применяли для сравнения связанных совокупностей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-анамнестические данные пациенток исследуемых групп представлены в таблице 1. Женщины из основной группы были старше по сравнению с пациентками из контрольной группы, статистически значимых различий в ИМТ и частоте встречаемости соматических заболеваний выявлено не было. Среди причин бесплодия преобладало сочетание различных факторов ― 36,7% (n = 11), трубно-перитонеальный фактор составил 20,0% (n = 6), мужское бесплодие встречалось в 16,7% (n = 5) случаев, ановуляторное ― в 13,3% (n = 4), наружный генитальный эндометриоз и аденомиоз явились причиной бесплодия в 13,3% случаев (n = 4). Распределение по типам бесплодия не имело статистически значимых различий ― частота первичного бесплодия составила 46,7%, вторичного ― 53,3%.

Средняя стартовая доза гонадотропинов, которую применяли в цикле стимуляции суперовуляции, составила 150 [150–200] МЕ, общая доза ― 1400 [1050–2000] МЕ, а длительность стимуляции 9 [7–12] дней. В посттрансферном периоде комбинация эстрогенов с гестагенами назначена 23 (76,7%) пациенткам, а монотерапия прогестероном ― 7 (23,3%) пациенткам. Частота наступления биохимической беременности составила 33,3%.

Таблица 1

Клинико-анамнестические данные пациенток исследуемых групп

	Основная группа (n = 30)	Группа контроля (n = 32)	P-value
	M ± SD или Me [IQR]	M ± SD или Me [IQR]
Возраст, полных лет	31,9 ± 42,8	28,5 ± 5,0	p = 0,007*
Индекс массы тела, кг/м2	27,3 [21,3–27,4]	21,4 [20,6–23,4]	р = 0,65
Возраст появления менструации, полных лет	14 [13–15]	13 [12–14]	р = 0,003*
Продолжительность, дни	4 [4–5]	5 [4–5]	р = 0,196
Длительность цикла, дни	28 [28–29]	29 [28–30]	р = 0,305
Опсоменорея, %	25,0	0%	р < 0,001*
Заболевания сердечно-сосудистой системы, %	4,3%	4,2%	р = 0,698
Заболевания мочевыделительной системы, %	34,7%	25,0%	р = 0,574
Эндокринные заболевания, %	8,7%	4,2%	р = 0,223
Заболевания желудочно-кишечного тракта, %	13,0%	4,2%	р = 0,001*

* Отличия от группы сравнения статистически значимы (р < 0,05).

При анализе результатов измерения показателей ТГТ перед вступлением в цикл ЭКО не было выявлено статистически значимых различий между исследуемыми группами (табл. 2).

Таблица 2

Уровень показателей теста генерации тромбина в исследуемых группах на момент включения в исследование

	Основная группа (n = 30)	Группа контроля (n = 32)	P—value
	M ± SD	M ± SD
Время инициации свертывания, мин	3,16 ± 0,61	3,61 ± 0,57	р = 0,107
Эндогенный тромбиновый потенциал, нМоль/мин	1951,1 ± 303,51	1646,0 ± 313,38	p = 0,63
Пиковое количество тромбина в образце, нМоль	277,43 ± 75,55	225,99 ± 58,03	p = 0,092
Время достижения пика, мин	7,19 ± 1,52	7,55 ± 0,99	р = 0,548

Однако сравнение показателей ТГТ между контрольной и основной группами после пункции яичников показало, что время инициации свертывания и достижения пиковой концентрации тромбина было ниже, а пиковая концентрация тромбина была выше у пациенток с бесплодием. Среднее значение вышеперечисленных показателей в основной и контрольной группах соответственно составило: Lag time ― 2,59 и 3,61 мин (p = 0,003); ETP ― 2012,0 и 1646,0 нМоль/мин (р = 0,205); Peak thrombin ― 339,25 и 225,99 нМоль (р = 0,023); ttPeak ― 5,41 и 7,55 мин (р = 0,002) (рис.).

Рисунок

Уровень показателей теста генерации тромбина в контрольной и основной группах после стимуляции суперовуляции

Мы сравнили значения показателей ТГТ у пациенток с бесплодием до и после стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО (табл. 3). Согласно полученным данным, статистически значимо снизилось время инициации свертывания (р = 0,002) и время достижения пиковой концентрации тромбина (р = 0,003). Снижение показателей наблюдали в 100% случаев.

Таблица 3

Оценка динамики показателей теста генерации тромбина у пациенток основной группы

	До стимуляции суперовуляции	После стимуляции суперовуляции	P—value
	M ± SD	M ± SD
Время инициации свертывания, мин	3,17 ± 0,62	2,69 ± 0,56	р = 0,002*
Эндогенный тромбиновый потенциал, нМоль/мин	1951 ± 303,51	1790 ± 504,32	p = 0,291
Пиковое количество тромбина в образце, нМоль	277,43 ± 75,56	300,64 ± 65,02	p = 0,324
Время достижения пика, мин	7,20 ± 1,53	5,57 ± 1,24	р = 0,003*

* Отличия от группы сравнения статистически значимы (р < 0,05). 

ОБСУЖДЕНИЕ

ВТЭО занимают одну из лидирующих позиций в структуре причин материнской заболеваемости и смертности в развитых странах [5]. Частота венозных тромбозов при беременности составляет 2–5 случаев на 1000 родов, что в 5 раз больше, чем в популяции [6]. Повышенный риск связан как с физиологическими изменениями системы гемостаза, возникающими для поддержания плацентарной перфузии и предотвращения патологической кровопотери при родах, так и с ростом числа пациенток с дополнительными факторами риска. К акушерским факторам риска относят беременность, наступившую в результате ВРТ[1].

Высокий уровень эстрогенов, возникающий при стимуляции овуляции, способствует повышению риска тромбоза за счет увеличения уровня прокоагулянтных факторов, из-за приобретенной резистентности к активированному протеину С, за счет пониженного фибринолиза и относительного дефицита эндогенных антикоагулянтов, таких как протеин S [7].

В работе E. Grandone и соавт., опубликованной в журнале Thrombosis and Haemostasis, на основании реестра RIETE представлена информация о риске ВТЭО у женщин с бесплодием [8]. Исследователи проанализировали данные о 6718 женщинах, включенных в реестр, 41 из которых перенесла ВТЭО. В соответствии с этими данными, стимуляция овуляции ассоциировалась с повышенным риском тромбозов, особенно в течение первого триместра.

Согласно данным Французского национального когортного исследования, лечение бесплодия было связано с повышенным риском ВТЭО как в неудачных, так и в успешных циклах, и ОР составил 1,16, а в первом триместре ― 1,75. Стоит отметить, что риск тромбозов у пациенток с бесплодием оказался выше на протяжении всей беременности, чем у женщин с физиологической беременностью, пиковые значения отмечали в первом триместре, а также непосредственно перед родами и в послеродовом периоде [9]. Эти результаты согласуются с данными шведских и датских исследований, проведенных с участием беременных женщин, использовавших ВРТ [10].

Результаты ТГТ в нашем исследовании подтверждают данные о повышении прокоагулянтного потенциала крови у пациенток в программах ВРТ. Установлено, что статистически значимо снижается время инициации свертывания, время достижения пиковой концентрации тромбина и время увеличения пиковой концентрации тромбина у пациенток в циклах ЭКО по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в основной группе снижалось время инициации свертывания и время достижения пиковой концентрации тромбина в динамике до и после стимуляции суперовуляции.

Генерация тромбина как глобальный коагуляционный анализ более точно отражает тромботический фенотип, чем измерение отдельных параметров коагуляционного каскада [11]. ТГТ является чувствительным и специфичным методом диагностики образования тромбина и одним из лучших методов, коррелирующих с кровотечениями или тромботическими событиями [12–14]. Основное различие между ТГТ и клоттинговыми тестами на свертывание заключается в том, что вторые описывают начало и конец образования фибринового сгустка (около 5% потребления тромбина), а ТГТ предоставляет информацию об общем потенциале свертывания, потому что генерация тромбина не прекращается после образования сгустков фибрина [12].

Продемонстрировано, что повышенная генерация тромбина, проявляющаяся повышенным уровнем ETP, может являться прогностическим признаком первого спонтанного венозного тромбоза [15]. Существует ряд сообщений о генерации тромбина у беременных женщин. Показатели тромбограммы говорят о повышении генерации тромбина уже в первом триместре, который затем еще повышается во втором триместре, после чего наступает фаза плато генерации тромбина до родов. Во время родов выработка тромбина достигает пика, а затем снижается к 8-й неделе после родов [16].

По данным M.K. Kovac и соавт., эндогенный потенциал тромбина в первом и втором триместрах повышался, затем оставался неизменным в течение третьего триместра. Пик уровня протромбина также увеличивался со сроком беременности аналогично эндогенному потенциалу тромбина, тогда как время задержки и время до пика оставалось неизменным [17].

Опубликован ряд работ, описывающих применение ТГТ для оценки системы гемостаза при использовании ВРТ [16, 18, 19]. Была выявлена связь между «неудачами» в циклах ЭКО и повышенной генерацией тромбина, при этом показатели клоттинговых тестов не отличались от нормальных значений. Следует отметить, что гипертромбинемию определяли до пункции фолликулов. В работе А.П. Момота представлены аналогичные результаты, согласно которым назначение гепарина в лечебных дозах пациенткам с повышенной генерацией тромбина (более 360 нмоль/л) до пункции яичников повышает частоту наступления беременности [20].

Однако вопрос о назначении фармакологической тромбопрофилактики с целью преодоления репродуктивных потерь у пациенток с бесплодием остается спорным. В ряде научных работ представлены данные об увеличении частоты имплантации и количества живорождений у пациенток, которым назначали профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов [21, 22]. Тем не менее нет доказательств тому, что антикоагулянты в схемах лечения женщин с неудачами в циклах ЭКО эффективны. Для получения доказательств значимости патофизиологических изменений необходимо продолжать работу с большим количеством участниц и изучать динамику исследуемых показателей, в том числе и при физиологической беременности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показатели теста генерации тромбина, такие как время инициации свертывания и достижения пиковой концентрации тромбина, были ниже, а пиковая концентрация тромбина была выше у пациенток с бесплодием в программах ВРТ, что говорит о развитии гиперкоагуляционного состояния. Кроме того, выявлено изменение кинетики образования тромбина, которое отражается в снижении времени инициации свертывания и времени достижения пиковой концентрации тромбина в ходе реализации программы ВРТ.

Необходимо продолжать исследования с включением большего количества участниц, чтобы изучить влияние дополнительных факторов риска и решить вопрос о необходимости антикоагулянтной профилактики ВТЭО при лечении бесплодия с помощью репродуктивных технологий.

[1] RCOG Green-top Guideline No. 37a. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. London: RCOG; 2015. Update: November 2019. URL: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf

1. Hanson B., Johnstone E., Dorais J. et al. Female infertility, infertility-associated diagnoses, and comorbidities: a review. J. Assist. Reprod. Genet. 2017; 34(2): 167–77. DOI: 10.1007/s10815-016-0836-8
2. Sennström M., Rova K., Hellgren M. et al. Thromboembolism and in vitro fertilization ― a systematic review. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; 96(9): 1045– DOI: 10.1111/aogs.13147
3. Piazza G. Oh Heavy Burden: Recognizing the Risk of Venous Thromboembolism in Women Undergoing Assisted Reproduction. Thromb. Haemost. 2018; 118(12): 2011– DOI: 10.1055/s-0038-1676073
4. Lipets E.N., Ataullakhanov F.I. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk. Thromb. 2015; 13(1): 4. DOI: 10.1186/s12959-015-0038-0
5. Sucker C. Prophylaxis and Therapy of Venous Thrombotic Events (VTE) in Pregnancy and the Postpartum Period. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2020; 80(1): 48–59. DOI: 10.1055/a-1030-4546
6. Bates S.M., Middeldorp S., Rodger M. et al. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 41(1): 92–128. DOI: 10.1007/s11239-015-1309-0
7. Gurunath S., Vinekar S., Biliangady R. Assisted Reproductive Techniques in a Patient with History of Venous Thromboembolism: A Case Report and Review of Literature. J. Hum. Reprod Sci. 2018; 11(2): 193– DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_58_17
8. Grandone E., Di Micco P.P., Villani M. et al. Venous Thromboembolism in Women Undergoing Assisted Reproductive Technologies: Data from the RIETE Registry. Thromb. Haemost. 2018; 118(11): 1962–8. DOI: 10.1055/s-0038-1673402
9. Filipovic-Pierucci A., Gabet A., Deneux-Tharaux C. et al. Arterial and venous complications after fertility treatment: A French nationwide cohort study. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 237: 57–63. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2019.02.034
10. Geiker K.W., Prætorius L., Aziz M. Thromboembolic event following in vitro fertilisation. Ugeskr. Laeger. 2019; 181(17): V06180412
11. Bagot C.N., Leishman E., Onyiaodike C.C. et al. Changes in laboratory markers of thrombotic risk early in the first trimester of pregnancy may be linked to an increase in estradiol and progesterone. Thromb. Res. 2019; 178: 47–53. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.03.015
12. Dong F., Wang L., Wang C. Thrombin Generation in Chinese Pregnant Women and the Effect of Insulin Use on Thrombin Generation in Patients with GDM. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2019; 25: 1076029619863492. DOI: 10.1177/1076029619863492
13. Duarte R.C.F., Ferreira C.N., Rios D.R.A. et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2017; 39(3): 259– DOI: 10.1016/j.bjhh.2017.03.009
14. Joly B.S., Sudrié-Arnaud B., Barbay V. et al. Thrombin generation test as a marker for high risk venous thrombosis pregnancies. J. Thromb. Thrombolysis. 2018; 45(1): 114– DOI: 10.1007/s11239-017-1572-3
15. Tripodi A. Thrombin Generation Assay and Its Application in the Clinical Laboratory. Clin. Chem. 2016; 62(5): 699– DOI: 10.1373/clinchem.2015.248625
16. Bremme K., Soutari N., Antovic J.P. et al. Increasing thrombin generation during IVF treatment is correlated to hormonal changes, but not to TFPI. Thromb. Res. 2018; 172: 51–3. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.10.012
17. Kovac M.K., Lalic-Cosic S.Z., Dmitrovic J.M. et al. Thrombin generation, D-dimer and protein S in uncomplicated pregnancy.  Chem. Lab. Med. 2015; 53(12): 1975–9. DOI: 10.1515/cclm-2014-1030
18. Мустафин И.Г., Курманбаев Т.Е., Шмидт А.А. и др. «Глобальные» методы исследования системы гемостаза в современной акушерской практике. Казанский мед. ж. 2019; 100(6): 958–65. [Mustafin I.G., Kurmanbaev T.E., Shmidt A.A. et al. “Global” assays of hemostasis in modern obstetrical practice. Kazan medical journal. 100(6): 958–65. (In Russian)]. DOI: 10.17816/KMJ2019-958
19. Момот А.П. Патология гемостаза в генезе репродуктивных потерь. В кн.: Пасман Н.М., Денисова М.Ю., ред. Итоги III Международного конгресса «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине». Новосибирск, 26–29 апреля 2017: 121–3. [Momot A.P. The pathology of hemostasis in the genesis of reproductive loss. Itogi III Mezhdunarodnogo kongressa "Novy etekhnologii v akusherstve, ginekologii, perinatologii i repro-duktivnoy meditsine". Novosibirsk. 2017; 121– (In Russian)]
20. Момот А.П. Тест генерации тромбина. Перспективы использования при лабораторной диагностике нарушений в системе гемостаза. Материалы II научно-образовательного форума «Новейшие тесты и технологии в современной лабораторной медицине: вклад в реальную клиническую практику». Владивосток, 2–3 сентября 2015: 1–27. [Momot A.P. Thrombin generation test. Prospects for use in laboratory diagnosis of disorders in the hemostatic system. II nauchno-obrazovatel'ny forum "Noveyshie testy i tekhnologii v sovremennoy laboratornoy meditsine: vklad v real'nuyu klinicheskuyu praktiku". Vladivostok. 2015; 1– (In Russ.)]
21. Villani M., Baldini D., Totaro P. et al. Rationale and design of two prospective, multicenter, observational studies on reproductive outcome in women with recurrent failures after spontaneous or assisted conception: OTTILIA and FIRST registries. BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19(1): 292. DOI: 10.1186/s12884-019-2444-y
22. Lodigiani C., Dentali F., Banfi E. et al. The effect of parnaparin sodium on in vitro fertilization outcome: A prospective randomized controlled trial. Thromb. Res. 2017; 159: 116–21. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.08.006