Гетерогенность анемического синдрома при ожирении и гестационном сахарном диабете

Цель статьи: провести систематический обзор патогенетических аспектов анемического синдрома (АС) у беременных с ожирением и гестационным сахарным диабетом (ГСД), чтобы оптимизировать лечение этих пациенток и улучшить исходы беременности.

Основные положения. Материалом для обзора послужили литературные данные из ведущих библиографических источников за последние 10 лет.

Проблема железодефицитных состояний у беременных приобретает все большую актуальность. В ряде регионов Российской Федерации распространенность анемии у женщин репродуктивного возраста превысила 40%. Не менее важная проблема современности ― экспоненциальный рост ожирения, для которого характерно состояние субклинического воспаления и инсулинорезистентности. Ожирение является одним из главных факторов риска ГСД и коморбидных осложнений беременности, в том числе АС. При воспалении в метаболически активных тканях и при глюкозотоксичности АС у беременных с ГСД приобретает гетерогенный характер.

Упрощенный взгляд на АС как на следствие недостатка железа приводит к терапевтическим ошибкам и неоправданной ферротерапии при беременности с последующими осложнениями.

Заключение. АС у беременных с ГСД и ожирением имеет гетерогенный характер. Для пациенток с ГСД и ожирением нецелесообразна ферропрофилактика ввиду возможных отрицательных последствий. При выборе тактики лечения анемии у беременных с ГСД и ожирением рекомендована дифференциальная диагностика согласно клиническому обследованию и лабораторным показателям.

Ключевые слова: адипокины, анемия хронических заболеваний, гестационный сахарный диабет, ожирение

Старцева Н.М., Свиридова М.И., Учамприна В.А., Аникеев А.С., Леффад Л.М. Гетерогенность анемического синдрома при ожирении и гестационном сахарном диабете // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021, № 2 (49). URL:  https://whfordoctors.su/statyi/geterogennost-anemicheskogo-sindroma-pri-ozhirenii-i-gestacionnom-saharnom-diabete/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Heterogeneity of anemic syndrome in obesity and gestational diabetes mellitus

N.M. Startseva¹, M.I. Sviridova², V.A. Uchamprina², A.S. Anikeev¹, L.M. Leffad¹.

¹Medical Institute of RUDN University, Moscow

²N.E. Bauman City Clinical Hospital, Moscow

Objective of the Paper: to conduct a systematic review of the pathogenetic aspects of anemic syndrome (AS) in pregnant women with obesity and gestational diabetes mellitus (GDM) in order to optimize the treatment of these patients and improve pregnancy outcomes.

Key Points. Analysis of literary data from leading bibliographic sources over the past 10 years. The problem of iron deficiency conditions in pregnant women is becoming increasingly urgent. In a number of regions of the Russian Federation, the prevalence of anemia in women of reproductive age exceeded 40%. The exponential growth of obesity is an equally important problem of our time. Obesity, which is characterized by a state of subclinical inflammation and insulin resistance (IR), is one of the main risk factors for GDM and comorbid pregnancy complications, including AS. With inflammation in metabolically active tissues, glucose toxicity, AS in pregnant women with GDM becomes heterogeneous.

A simplified view of AS, as a result of iron deficiency, leads to therapeutic errors and unjustified ferrotherapy during pregnancy which leads to subsequent complications.

Conclusion. AS in pregnant women with GDM and obesity has a heterogeneous character. Ferroprofylaxis is impractical in patients with GDM and obesity due to possible negative consequences. Choosing the tactics of treating anemia in pregnant women with GSD and obesity, it is recommended to conduct a differential diagnosis according to clinical examination and laboratory indicators.

Keywords: gestational diabetes mellitus, obesity, adipokines, anemia of chronic diseases.

Старцева Н.М.¹, Свиридова М.И²., Учамприна В.А.², Аникеев А.С.¹, Леффад Л.М.¹

¹ ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, г. Москва

² ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г.Москвы; Россия, г. Москва

Проблема железодефицитных состояний у беременных приобретает все большую актуальность. В ряде регионов Российской Федерации распространенность анемии у женщин репродуктивного возраста превысила 40%, а при беременности этот показатель еще выше [1]. В этой связи необходимо отметить, что упрощенный взгляд на анемический синдром (АС) у беременных как на следствие дефицита поступления железа или обильных менструальных кровотечений до гестации приводит к терапевтическим ошибкам и к осложнениям при неоправданном назначении препаратов железа [2].

Не менее важная проблема современности ― экспоненциальный рост ожирения [3]. В странах Западной Европы и США распространенность ожирения среди беременных варьирует в пределах 6–28% [1], а в России достигает 25% [4]. В этих условиях АС приобретает гетерогенный характер, в том числе связанный с нарушением распределения железа.

На сегодняшний день общепризнанно, что ожирение — это метавоспаление, которое сопровождается всеми присущими воспалению реакциями организма [5]. В жировой ткани тучных людей выявляют повышенную продукцию провоспалительных медиаторов и белков острой фазы воспаления: TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, СРБ [6]. Непосредственными активаторами макрофагов, запускающими воспалительный каскад, являются свободные жирные кислоты, индуцируемый гипоксией фактор-1, продукты распада адипоцитов — молекулы DAMPs (молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением, Damage-associated molecular patterns) [7]. При таком субклиническом воспалении АС формируется по механизмам анемии хронических заболеваний (АХЗ) (рис. 1)

 

Рис. 1. Схема патогенеза анемического синдрома (АС) у женщин с гестационным сахарным диабетом (ГСД) и ожирением

Примечание. ИР ― инсулинорезистентность; GLUT4 ― глюкозный транспортер 4 типа; Fe ― железо; TNF-α ― фактор некроза опухоли альфа; IL-1b, IL-6, IL-8 ― интерлейкины, СРБ ― С-реактивный белок; СЖК ― свободные жирные кислоты; DAMPs ― молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением, Damage-associated molecular patterns

Ожирение является триггером осложнений при беременности и главным фактором риска гестационного сахарного диабета (ГСД). Согласно данным L.S. Mastella и соавт. 2017 года, за последние 20 лет среди пациенток с ГСД доля имеющих прегестационное ожирение увеличилось минимум вдвое [8], что, безусловно, и определило стремительный рост частоты ГСД. Результаты проспективного исследования, проведенного в акушерском отделении «ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана» показали, что сочетание ГСД и ожирения было у 43% пациенток. При этом у 56 % из них ожирение носило семейный характер [9].

ГСД представляет собой заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям манифестного СД [2]. Частота ГСД неуклонно повышается из года в год и достигает 13,2% [10]. В связи с высокими рисками осложнений беременности и родов ГСД имеет большое медико-социальное значение [3] [10, 11]. В настоящее время существует не так много публикаций о распространенности АС при ГСД и их совместном негативном влиянии на течение гестационного процесса. О развитии АХЗ у пациенток с ГСД существуют только единичные сведения, в которых приведены неоднозначные показатели: от 11% до 47% [3, 12]. В исследовании Д.А. Пирматовой и соавт. у пациенток с ГСД в 26,3% случаев выявляли АХЗ [13].

Ожирение ― один из главных и общих факторов риска ГСД и АХЗ. В случае нарушения жирового обмена физиологическая инсулинорезистентность (ИР), возникающая во время гестационного процесса, приобретает патологический характер [14]. Причина патологической ИР заключается в том, что в ее регуляции, помимо контринсулярного действия гормонов беременности (прогестерона, эстрогенов, плацентарного лактогена, кортизола, пролактина), задействованы и адипокины [15, 16].

Важную роль в моделировании пищевого поведения и в патогенезе ИР играет пептидный гормон лептин, который принято считать гормоном насыщения [17]. Его анорексигенный эффект пропорционален количеству жировой ткани, снижение его концентрации в крови ведет к развитию ожирения. В то же время избыточное содержание лептина в крови, хоть и подавляет выработку инсулина, снижает его эффект на инсулинозависимые ткани [15]. У беременных уровень лептина нарастает с 6 недели, и пик его концентрации в крови приходится на II триместр, когда нарастает физиологическая ИР [18]. Однако у пациенток с ГСД значительное повышение уровня лептина, наряду с возрастанием индекса ИР HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), наблюдается уже в первом триместре [19]. При ИР гормональные сигналы положительного энергетического баланса инсулина и лептина подавляют выработку грелина, гормона голода, который снижает уровень инсулина в крови и увеличивает устойчивость к нему клеток инсулинозависимых тканей, что также способствует развитию ГСД [16, 18].

При ГСД и ожирении повышение уровня свободных жирных кислот и глюкозы в плазме крови беременных нарушает метаболический гомеостаз и активирует оксидативный (окислительный) стресс (ОС), особенно на фоне избыточного поступления нутриентов. Чрезмерные продукция и накопление активных форм кислорода нарушают последовательность окислительно-восстановительных реакций внутри клеток [20]. За счет внутриклеточной блокады железа формируется АС по механизму АХЗ [21]. ОС нарушает и инсулинозависимый перенос глюкозы в клеточную мембрану за счет нарушения транслокации переносчика глюкозы GLUT4 [22].

У беременных с ГСД в сочетании с ожирением состояние хронического воспаления и глюкотоксичность вызывают гиперэкспрессию гепсидина, чего не происходит при нормальном течении беременности, для которого характерно плавное снижение регулятора. Этот эволюционно отработанный механизм увеличивает мобилизацию железа из рациона питания, улучшает его усвоение из продуктов питания и лекарственных средств, создавая благоприятные условия для плода. Гепсидин контролирует поступление железа в плазму крови через абсорбцию пищевого железа из кишечника, высвобождение из макрофагов печени, селезенки и гепатоцитов. Он ингибирует высвобождение железа путем уменьшения экспрессии ферропортина ― единственного известного экспортера железа [23]. Если железо не мобилизуется из клеток макрофагальной системы, то снижается уровень сывороточного железа, возникают железодефицитный эритропоэз и анемия на фоне высоких цифр ферритина [24]. В этих условиях развитие железодефицита при ожирении и ГСД не поддается терапии препаратами железа [25].

Трансферрин является гликопротеином плазмы крови, обратимо связывающим Fe³⁺. Его уровень в крови обратно коррелирует с уровнем железа: увеличивается при дефиците железа и снижается при его избытке. В цитоплазме клеток Fe³⁺ связывается с ферритином, чтобы затем проникнуть в митохондрии, где он включается в состав гема. Ферритин ― железосвязывающий протеин, главной функцией которого является создание в организме запасов железа. Посредством связывания с ферритином цитозольные запасы железа поддерживаются в растворимой и нетоксичной форме. Запасание железа в окисленной форме препятствует его вовлечению в окислительные процессы [26].

Отношение числа растворимых рецепторов трансферрина к уровню ферритина имеет обратную корреляцию с риском ГСД. Так, S. Rawal и соавт. показали: чем ниже уровень ферритина и выше число растворимых рецепторов трансферрина, тем ниже риск ГСД [27].

Избыточное содержание железа в чрезмерно накопленной жировой ткани индуцирует оксидативный и эндоплазматический стресс, выработку провоспалительных цитокинов и свободных радикалов, о которых говорилось выше, усиливает ИР, то есть воздействует на основные звенья патогенеза ожирения и ГСД (рис. 2) [28].

Рис. 2. Порочный круг метаболических расстройств и анемии

Примечание. АХЗ – анемия хронического заболевания. ГСД – гестационный сахарный диабет

ОБСУЖДЕНИЕ

При ожирении и ГСД АС приобретает гетерогенный характер. Если при железодефицитной анемии наблюдается абсолютный недостаток железа в организме, то при АХЗ перераспределение железа происходит таким образом, что оно становится недоступным для гемопоэза, находясь в клетках ретикулоэндотелиальной системы и адипоцитах в окисленной форме в составе молекулы ферритина, но при этом незначительные количества железа также присутствуют в свободной, метаболически активной форме, поддерживая состояние метавоспаления.

Открытия, позволившие уточнить механизм «гепсидиновой блокады» передачи железа от матери к плоду на фоне воспаления [29], подтверждают значимость прегравидарной подготовки, в том числе необходимость снижения избыточной массы тела, диагностики воспалительных заболеваний и их заблаговременной компенсации. Показано, что уменьшение массы тела даже на 11–16% заметно снижает ИР и уровень маркеров воспаления [30].

Регуляция пищевого поведения, контроль массы тела, особенно в I триместре беременности ― немедикаментозные методы профилактики ИР и устранения субклинического воспаления.

С учетом комплаентности сегодняшних пациенток формула доктора Роберта Резника: обстоятельства (избыточный вес) + реакция (пациентки на рекомендации) = последствия (осложнения беременности), ― весьма неоднозначна и трудновыполнима. На первое место выходит своевременная диагностика коморбидных осложнений при беременности и их правильное лечение. Согласно критериям ВОЗ, анемией беременных следует считать уровень гемоглобина менее 110 г/л и гематокрита менее 33% [4].

Провести дифференциальную диагностику железодефицита и АХЗ помогает определение уровней белков, существенно повышенных при АХЗ (гепсидина, ферритина, СРБ), а также выявление сниженного количества рецепторов к трансферрину [31].

С.А. Клочкова-Абельянц и соавт. [32] отмечают, что концентрация ферритина в сыворотке крови у больных железодефицитной анемией обычно крайне низкая, а при АХЗ она может быть нормальной или даже повышенной. Причинами в данном случае являются следующие обстоятельства: 1) повышенная концентрация ферритина в сыворотке крови отражает запасы железа в клетках моноцитарно-макрофагальной системы; 2) повышенная экспрессия ферритина может быть вызвана воспалением. Таким образом, авторы заключают, что содержание ферритина в сыворотке крови не отражает запасы железа у больных с воспалительными процессами, как это происходит у пациентов без воспаления.

В контексте данного обзора логично задуматься и о целесообразности ферропрофилактики, и о качестве ферротерапии у беременных. Учитывая рекомендации ВОЗ, всем беременным следует назначать препараты железа ежедневно в дозе 30–60 мг элементарного железа[5]. Однако опыт показывает, что даже без осмысления патогенеза АС и анализа данных клинического обследования при снижении гемоглобина чуть менее 110 г/л пациенткам назначают дозы, превышающие 90 мг. В то же время существуют убедительные данные, указывающие на большое число отрицательных последствий ферропрофилактики, [33].

«Слепая» дотация железа беременным с АХЗ усугубляет провоспалительный ответ и провоцирует акушерские осложнения, такие как преэклампсия [34]. В этой связи хотелось бы напомнить о ферроптозе, вызванном избыточным депонированием железа. Ферроптоз ― запрограммированная клеточная гибель, в основе которой лежит железозависимое  перекисное окисление липидов. Патогенетическое значение ферроптоза в возникновении акушерских осложнений было убедительно показано в работе K.G. Dewey и соавт. Полученные данные свидетельствуют, что высокий уровень железа на поздних сроках беременности был связан со значительно меньшей массой тела при рождении, а также с высокой частотой преждевременных родов [35].

Таким образом, осмысленный подход к лечению АС у беременных с ГСД и ожирением может существенно улучшить перинатальные исходы. Для дифференциальной диагностики необходимо учитывать данные клинического обследования и лабораторные показатели (табл.).

Таблица 1. Дифференциальная лабораторная диагностика железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний

Показатель	Норма	Железодефицитная анемия	Анемия хронических заболеваний
Гемоглобин	Более 110 г/л	↓	↓
Средний объем эритроцита	80–95 фл	↓	N или ↓
Цветовой показатель	0,85–1,05	↓	N или ↓
С-реактивный белок	Менее 5 мг/л	N	↑
Сывороточное железо	Более 12,5 мкмоль/л	↓	↓
Общая железосвязывающая способность сыворотки	Более 69 мкмоль/л	↑	N или ↓
Коэффициент насыщения трансферрина железом	Более 17%	↓	N
Сывороточный ферритин	Более 30 нг/мл	↓	N или ↑
Трансферрин	2–3,6 г/л	↑	N или ↓
Растворимые трансферриновые рецепторы	2,9 мкг/мл	↑	N или ↓
Растворимые трансферриновые рецепторы/log ферритина	< 1	> 2	< 1
Гепсидин	1,49–41,46 нг/мл	N	↑

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Регуляция пищевого поведения, контроль массы тела, особенно в I триместре беременности ― немедикаментозные методы устранения субклинического воспаления и профилактики АС и ГСД.АС у беременных с ГСД и ожирением имеет гетерогенный характер. У пациенток с ГСД и ожирением нецелесообразна ферропрофилактика ввиду возможных отрицательных последствий. При выборе тактики лечения анемии у беременных с ГСД и ожирением рекомендуется проводить дифференциальную диагностику согласно клиническому обследованию и лабораторным показателям.

[1] Organisation for Economic Co-operation and Development. Health Statistics. 2015. URL: www.oecd.org/health/obesity-update.htm

[2] Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов. Год утверждения 2020. С. 6. URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr_gsd_2020.pdf

[3]  OECD Health Statistics. 2015. URL: www.oecd.org/health/obesity-update.htm

[4] World Health Organization. Recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience January 2016, Guideline. P. 23. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/250796/9789241549912-eng.pdf

[5]  Там же.

1. Соловьева А.В., Стуров В.Г. Радзинский В.Е., ред. Анемия и репродуктивное здоровье. М.: Медиабюро «Статус презенс»; 2019. С. 15. [Solovyova A.V., Sturov V. G. Radzinsky V. E., ed. Anemia and reproductive health. Moscow: Media Bureau "Status presents"; 2019. P. 15. (In Russian)]
2. Cantor A.G., Bougatsos C., Dana T. et al. Routine iron supplementation and screening for iron deficiency anemia in pregnancy: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 2015; 162(8): 566–76. DOI: 10.7326/M14-2932
3. Янкина С.В., Шатрова Н.В., Берстнева С.В. и др. Особенности течения и исходы беременности у женщин с гестационным сахарным диабетом. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2018; 26(1): 96–105. [Yankina S.V., Shatrova N.V., Berstneva S.V. Pregnancy course and outcome peculiarities in women with gestational diabetes mellitus. I.P. Pavlov Russian medical biological herald. 2018; 26(1): 96–105. (In Russian)]. DOI: 10.23888/PAVLOVJ2018196-105
4. Радзинский В.Е., Боташева Т.Л., Папышева О.В. и др.; Радзинский В.Е., Боташева Т.Л., Котайш Г.А., ред. Ожирение. Диабет. Беременность. Версии и контраверсии. Клинические практики. Перспективы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020: с. 78. [Radzinsky V. E., Botasheva T. L., Papysheva O. V. and others; Radzinsky V. E., Botasheva T. L., Kotaysh G. A., ed. Obesity. Diabetes. Pregnancy. Versions and contraversions. Clinical practices. Prospects. Moscow: GEOTAR-Media; 2020: p. 78. (In Russian)]
5. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019; 16(4): 3–17. [Romantsova T., Sych Y.P. Immunometabolism and metainflammation in obesity. Obesity and metabolism. 2019; 16(4): 3–17. (In Russian)]. DOI: 10.14341/omet12218
6. Deopurkar R., Ghanim H., Friedman J. et al. Differential effects of cream, glucose, and orange juice on inflammation, endotoxin, and the expression of Toll-like receptor-4 and suppressor of cytokine signaling-3. Diabetes Care. 2010; 33(5): 991–7. DOI: 10.2337/dc09-1630
7. Sun K., Kusminski C.M., Scherer P.E. Adipose tissue remodeling and obesity. J. Clin. Invest. 2011; 121(6): 2094–101. DOI: 10.1172/JCI45887
8. Mastella L.S., Weinert L.S., Gnielka V. et al. Influence of maternal weight gain on birth weight: a gestational diabetes cohort. Arch. Endocrinol. Metab. 2018. 62(1): 55–63. DOI: 10.20945/2359-3997000000009
9. Папышева О.В., Старцева Н.М., Савенкова И.В. и др. Здоровье новорожденных от матерей с гестационным сахарным диабетом. Доктор.Ру. 2019; 7(162): 12–18. [Papysheva O.V., Startseva N.M., Savenkova I.V. et al. The Health of Infants Born to Mothers with Gestational Diabetes Mellitus. Doctor.Ru. 2019; 7(162): 12–18. (In Russian)]. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-162-7-12-18
10. Karuranga S., Malanda B., Saeedi P., eds. IDF Diabetes Atlas, 9th Edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2019: 15
11. Епишкина-Минина А.А., Хамошина М.Б., Оразмурадов А.А. и др. Гестационный сахарный диабет: прогнозирование у женщин с анемическим синдромом. Акушерство и гинекология. Новости, мнения, обучение. 2020; 8(3): 47–54. [Epishkina-Minina A.A., Khamoshina M.B., Orazmuradov A.A. et al. Gestational diabetes mellitus: prediction in pregnant women with anemic syndrome. 2020; 8(3): 47–54. (In Russian)]. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13006
12. Мусина Н.Н., Саприна Т.В., Прохоренко Т.С. и др. Оптимизация дифференциально-диагностического алгоритма анемического синдрома у беременных с ожирением и гестационным сахарным диабетом. Сахарный диабет ― пандемия XXI: сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием. Москва, 28 февраля ― 03 марта 2018 г. М.: УП Принт; 2018: 530–1. [Musina N. N., Saprina T. V., Prokhorenko T. S., etc. Optimization of the differential diagnostic algorithm of anemic syndrome in pregnant women with obesity and gestational diabetes mellitus. Diabetes mellitus-Pandemic XXI: Collection of abstracts VIII (XXV) All-Russian Diabetological Congress with international participation. Moscow, February 28 ― March 03, 2018 Moscow: UP Print; 2018: 530–1. (In Russian)]
13. Пирматова Д.А., Додхоева М.Ф., Пархофер К.Г. Особенности течения беременности и родов у женщин с гестационным сахарным диабетом. Вестник Академии медицинских наук Таджикистана. 2020; 10(2(34)): 163–7. [Pirmatova D.A., Dodkhoeva M.F., Parkhofer K.G. Pecularities of the course of pregnancy and childbirth in women with gestational diabetes mellitus. Bulletin of the Academy of Medical Sciences of Tajikistan. 2020; 10(2(34)): 163–7. (In Russian)]. DOI: 10.31712/2221-7355-2020-10-2-163-167
14. Stefan N. Causes, consequences, and treatment of metabolically unhealthy fat distribution. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8(7): 616–27. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30110-8
15. Estienne A., Bongrani A., Reverchon M. et al. Involvement of Novel Adipokines, Chemerin, Visfatin, Resistin and Apelin in Reproductive Functions in Normal and Pathological Conditions in Humans and Animal Models. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(18): 4431. DOI: 10.3390/ijms20184431
16. Alamri B.N., Shin K., Chappe V. et al. The role of ghrelin in the regulation of glucose homeostasis. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016; 26(1): 3–11. DOI: 10.1515/hmbci-2016-0018
17. Miehle K., Stepan H., Fasshauer M. Leptin, adiponectin and other adipokines in gestational diabetes mellitus and pre-eclampsia. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2012; 76(1): 2–11. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2011.04234.х
18. Rifas-Shiman S.L., Fleisch A., Hivert M.-F. et al. First and second trimester gestational weight gains are most strongly associated with cord blood levels of hormones at delivery important for glycemic control and somatic growth. Metabolism. 2017; 69: 112–9. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.01.019
19. Powe C.E. Early pregnancy biochemical predictors of gestational diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2017; 17(2): 12. DOI: 10.1007/s11892-017-0834-y
20. Литвинова Л.С., Кириенкова Е.В., Мазунин И.О. и др. Патогенез инсулинорезистентности при метаболическом ожирении. Биомедицинская химия. 2015; 61(1): 70–82. [Litvinova L.S., Kirienkova E.V., Mazunin I.O. et al. Insulin resistance pathogenesis in metabolic obesity. 2015; 61(1): 70–82. (In Russian)]. DOI: 10.18097/pbmc20156101070
21. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500
22. Прокудина Е.С., Маслов Л.Н., Иванов В.В. и др. Роль активных форм кислорода в патогенезе дисфункции адипоцитов при метаболическом синдроме: перспективы фармакологической коррекции. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72(1): 11–6. [Prokudina E.S., Maslov L.N., Ivanov V.V. et al. The Role of Reactive Oxygen Species in the Pathogenesis of Adipocyte Dysfunction in Metabolic Syndrome. Prospects of Pharmacological Correction. Annals of the Russian academy of medical sciences. (In Russian)]. DOI: 10.15690/vramn798
23. Рукавицын О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции. Онкогематология. 2016; 11(1): 37– [Rukavitsyn O.A. Anemia of chronic diseases: the important aspects of pathogenesis and treatment. Oncohematology. 2016. 11(1): 37–46. (In Russian)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-37-46
24. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции (обзор литературы и результаты собственных исследований). Онкогематология. 2018; 13(1): 45–53. [Sakhin V.T., Madzhanova E.R., Kryukov E.V. et al. Anemia of chronic disease: features of pathogenesis and possible therapeutic correction (literature review and results of own research). Oncohematology. 2018; 13(1): 45–53. (In Russian)]. DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-45-53
25. Flores-Quijano M.E., Montalvo-Velarde I., Vital-Reyes V.S. et al. Longitudinal Analysis of the Interaction Between Obesity and Pregnancy on Iron Homeostasis: Role of Hepcidin. Arch. Med. Res. 2016; 47(7): 550–6. DOI: 10.1016/j.arcmed.2016.11.011
26. Тарасова Н.Е., Теплякова Е.Д. Феррокинетика и механизмы ее регуляции в организме человека. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012; 1: 10–6. [Tarasova N.E., Teplyakova E.D. Ferrokinetics and the mechanisms of its regulation in human organism. 2012; 1: 10–6. (In Russian)]
27. Rawal S., Hinkle S.N., Bao W. et al. A longitudinal study of iron status during pregnancy and the risk of gestational diabetes: findings from a prospective, multiracial cohort. 2017; 60(2): 249–57. DOI: 10.1007/s00125-016-4149-3
28. Дворецкий Л.И., Ивлева О.В. Ожирение как фактор риска нарушения обмена железа. Медицинский совет. 2015. 17: 144–8. [Dvoretskiy L.I., Ivleva O.V. Obesity is a risk factor for iron metabolism disorder. Medical Council. 2015; 17: 144–8. (In Russian)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2015-17-144-148
29. Nairz M., Weiss G. Iron in infection and immunity. Mol. Aspects Med. 2020; 75: 100864. DOI: 10.1016/j.mam.2020.100864
30. Magkos F., Fraterrigo G., Yoshino J. et al. Effects of Moderate and Subsequent Progressive Weight Loss on Metabolic Function and Adipose Tissue Biology in Humans with Obesity. Cell Metab. 2016; 23(4): 591–01. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.02.005
31. Прохоренко Т.С., Зима А.П., Саприна Т.В. и др. Значение определения маркеров воспаления у беременных с анемическим синдромом и ожирением. Медицинская иммунология. 2018; 20(5): 639–46. [Prokhorenko T.S., Zima A.P., Saprina T.V. et al. Significance of inflammation markers determined in pregnant women with anemic syndrome and obesity. Medical Immunology. 2018; 20(5): 639–46. (In Russian)]. DOI: 10.15789/1563-0625-2018-5-639-646
32. Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С. Железодефицитная анемия и анемия хронических заболеваний: некоторые аспекты патогенеза и перспективы дифференциальной диагностики. Медицина в Кузбассе. 2019;  18(3): 25– [Klochkova-Abelyants S.A., Surzhikova G.S. Iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases: some aspects of the pathogenesis and prospects for differential diagnosis. Medicine in Kuzbass. 2019; 18(3): 25–8. (In Russian)]
33. Зарипова Л.Р., Галина Т.В., Дурандин Ю.М. «Лечение» беременности: в плену опасных заблуждений. Вестник РУДН, серия «Медицина». 2012; 6: 187–92. [Zaripova L.R., Galina T.V., Durandin J.M. «Treatment» pregnancy in captivity dangerous delusion. 2012; 6: 187–92. (In Russian)]
34. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Лукач В.Н. и др. Преэклампсия и обмен железа. Есть ли общие закономерности? Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(6): 442–6. [Orlov Y.P., Govorova N.V., Lukach V.N. et al. Preeclampsia and iron exchange. Are there any common patterns? Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2016; 61(6): 442–6. (In Russian)]. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-6-442-446
35. Dewey K.G., Oaks B.M. U-shaped curve for risk associated with maternal hemoglobin, iron status, or iron supplementation. Am. J. Clin. Nutr. 2017; 106(Suppl. 6): 1694S–702S. DOI: 10.3945/ajcn.117.156075