Гормональные причины тазовой боли у женщин

Менструальная тазовая боль — одна из распространенных причин обращения к гинекологу, которая трактуется и как самостоятельное состояние (идиопатическая дисменорея), и как симптом ряда заболеваний. Болевые симптомы ассоциируются с воспалением, а у женщин боль и воспаление поддерживаются эстрогенами, что повышает риск формирования хронической тазовой боли с развитием периферической и центральной сенситизации нервной системы. Длительная персистенция тазовой боли, возникшей по любой причине, может обусловить появление и прогрессию эндометриоза, по сути представляющего собой хроническое эстрогензависимое воспаление. Актуальность проблемы тазовой боли и путей ее преодоления определяется не только снижением качества жизни в результате ежемесячной тазовой боли, но и профилактикой развития синдрома хронической тазовой боли и эндометриоза. Понимание механизмов развития тазовой боли служит основой для адекватного подбора лекарственных средств, включая не только обезболивающие, но и психотропные и гормональные препараты.

Ключевые слова: воспаление, дисменорея, идиопатическая дисменорея, простагландины, тазовая боль, хроническая тазовая боль, эндометриоз, эстрогены

Кузнецова И.В. Гормональные причины тазовой боли у женщин // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2019. № 1 (32). URL: https://journal.gynecology.school/statyi/gormonalnye-prichiny-tazovoj-boli/ (дата обращения: дд. мм. гггг).

Эксперты Международной ассоциации по изучению боли (IASP, International Assotiation for Study of Pain) определяют боль как «неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения». Необходимый для защиты организма болевой сигнал поступает в центральную нервную систему (ЦНС), сообщая о повреждениях целостности тканей, опасности дальнейших нарушений, и сопровождается психоэмоциональной реакцией, стимулирующей к действиям, направленным на устранение причины негативного ощущения.

Боль формируется периферическими и центральными механизмами [1] и классифицируется как нейропатическая и ноцицептивная. Нейропатическая боль возникает вследствие поражения собственно нервной системы. Ноцицептивная боль реализуется через активацию рецепторов различными стимулами, исходящими из других тканей. Болевые рецепторы (ноцицепторы) представляют собой свободные нервные окончания и сложные рецепторы боли. Сигналы соматических структур, в том числе матки, мочевого пузыря, влагалища и мышц тазового дна, воспринимают недифференцированные нервные окончания миелинизированных Аδ- и немиелинизированных С-волокон, отвечающие на механические, химические (биогенные амины, ионы, гидроперекиси и др.) и термальные стимулы. Преобразовываясь в натрий/калиевых каналах в электрический импульс, соматические стимулы передаются в виде волны деполяризации вдоль афферентных сенсорных нейронов и инициируют выброс нейротрансмиттеров в синапсах с нейронами второго порядка, расположенными в дорсальном роге спинного мозга. Среди нейронов второго порядка выделяют низкопороговые механорецепторы, высокопороговые ноцицепторы и нейроны широкого динамического диапазона (wide dynamic range, WDR-нейроны), представленные Аδ-, частично Аβ-, и С-волокнами.

Брюшина содержит три категории ноцицепторов, которые действуют исключительно через симпатическую нервную систему. Висцеральные ноцицепторы не реагируют на стимулы, связанные с прямым повреждением, но чувствительны к напряжению, растяжению, ишемии и воспалению. Провоспалительные цитокины, хемокины, продукты иммунокомпетентных клеток реализуют свое влияние как непосредственно воспалительной болевой реакцией, так и опосредованно — повышением болевой чувствительности нейронов. Сенсибилизируют нервные окончания такие трансмиттеры, как пептид CGRP (calcitonin gene-related peptide), субстанция Р, гистамин, простагландины и брадикинин.

Так как часть трансмиттеров боли представляют собой медиаторы воспаления, данная патофизиологическая реакция участвует в генезе любой боли, что закономерно проистекает из необходимости активировать воспалительный каскад в ответ на повреждение. Среди медиаторов воспаления ключевую роль в патофизиологии боли играют эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены).

Эйкозаноиды вырабатываются из арахидоновой кислоты в результате активации липооксигеназа-зависимого или циклооксигеназа-зависимого пути биотрансформации. Выделены и изучены два изофермента циклооксигеназы (ЦОГ), а именно ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые различаются по своим характеристикам, в том числе по распределению в тканях и регуляции экспрессии генов. ЦОГ-1 — конститутивная изоформа, она постоянно экспрессируется в нормальных тканях и определяет синтез «физиологических» простагландинов, которые участвуют в регуляции клеточного гомеостаза. ЦОГ-2 активируется физическими, химическими, биологическими веществами, воспалительными стимулами и запускает процесс высвобождения «воспалительных простагландинов». Мощным стимулятором экспрессии ЦОГ-2 является эстрадиол, и это первый фактор, определяющий гормональную (эстрогенную) зависимость воспаления и опосредованно — болевого сигнала.

Не менее важна в реализации болевого сигнала активность ноцицепторов, которую определяют, в числе прочего, экспрессия фактора роста нервов (NGF), зависимая от эстрогенной стимуляции, и экспрессия гена WT1, обеспечивающего нейрональное развитие [2]. Увеличение продукции NGF приводит к повышению числа рецепторов, аффилированных с демиелинизированными С-волокнами, и, в результате, к периферической сенсибилизации. Также отвечают на эстрадиол и нейроны ганглиев дорсального рога, в которых представлены оба типа эстрогеновых рецепторов [3]. Таким образом, эстрадиол повышает болевую чувствительность, сенсибилизируя нервную систему. Именно поэтому эстрогенную стимуляцию считают возможным фактором повышения болевой чувствительности наряду с генетической предрасположенностью к избыточной реакции на боль.

Эстрогенная зависимость болевого сигнала объясняет женскую «привилегию» на любую боль. Но именно тазовая боль обнаруживает максимальные гендерные различия, что позволяет рассматривать ее почти как исключительно женскую проблему [4]. Неудивительно, что большинство первичных причин тазовых болей представлено гинекологическими заболеваниями (табл. 1).

Наиболее частый клинический вариант тазовой боли, дисменорея, — болезненные спастические сокращения миометрия во время менструации [5]. Нередко менструальную боль сопровождают вегетативные реакции в виде тошноты, икоты, рвоты, озноба, ощущения жара, потливости, сухости во рту, головной боли, учащенного мочеиспускания, вздутия живота, диареи, обморочных состояний и др. Порою возникают и психические, поведенческие нарушения: раздражительность, депрессия, инсомния, анорексия, булимия и др. При тяжелой дисменорее развивается астения, снижаются память и работоспособность. Ведущим симптомом в клинической картине при этом может становиться одна из сопутствующих жалоб, отодвигающая боль на второй план.

Происхождение дисменореи связано с нарушением сократительной деятельности миометрия [5]. В физиологических и патологических условиях сокращение миоцита инициируется стимулами, которые вызывают повышение концентрации ионов кальция в цитозоле. Уровень внутриклеточного Са²⁺ регулируется перемещением свободных ионов кальция по кальциевым каналам под контролем циклических нуклеотидов — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Рост концентрации цАМФ активирует выход Са²⁺ из клетки и его внутриклеточное депонирование, что приводит к релаксации.

Разнообразные причины, репрессирующие цАМФ, вызывают увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺ и спастические сокращения мышц, получившие в англоязычной литературе название «crampy» (крампи). Маточные крампи приводят к нарушению кровотока и ишемии, в результате которой накапливаются продукты анаэробного метаболизма, стимулирующие С-тип ноцицепторов и, в то же время, выработку простагландинов. Альгогенные субстанции и трансмиттеры боли, раздражая нервные окончания, формируют устойчивый афферентный болевой импульс. Увеличение продукции простагландинов приводит к повышению концентрации свободного кальция в цитоплазме клеток, что стимулирует дополнительные маточные сокращения.

Высокий уровень простагландинов может быть первичной причиной крампи при идиопатической дисменорее [5]. На их образование влияют колебания уровня гормонов в пределах менструального цикла. Эстрадиол экспрессирует ЦОГ-2, повышая синтез простагландинов, достигающий максимума к моменту имплантации. После имплантации плодного яйца прогрессивно повышающиеся уровни прогестерона подавляют продукцию простагландинов. Если беременности не наступает, резкое падение уровней прогестерона растормаживает синтез простагландинов, что физиологически направлено на обеспечение гемостаза во время менструального отторжения эндометрия. Вместе с тем ноцицепторы уже сенсибилизированы эстрадиолом, и падение его уровня служит триггером каскада событий в нервной системе, приводящего к быстрой реализации болевого сигнала. Соответственно, чем выше подъемы уровней половых гормонов в пределах менструального цикла, тем в большей степени выражены процессы сенсибилизации и переключения воспалительных реакций. Поэтому дисменорея возникает при овуляторных менструальных циклах на фоне нормальной продукции эстрогенов и прогестерона и свойственна молодым женщинам.

Распространенность дисменореи в популяции варьирует между 16 и 91% [6]. Широкий разброс обусловлен включением в эпидемиологические исследования данных, полученных в результате опроса. Но поскольку маточные сокращения в первые дни менструального кровотечения  —  нормальное явление, отличить физиологическое ощущение дискомфорта от патологической менструальной боли не всегда легко. Отрицательное отношение к менструации, сформированное в общественном сознании, обусловливает ее негативную эмоциональную окраску. Это нередко становится причиной аггравации сопровождающего менструальное кровотечение дискомфорта, и женщина, особенно в юные годы, называет болью то, что на самом деле таковой не является, что, в свою очередь, определяет завышенную оценку распространенности дисменореи.

Патологической, выходящей за рамки допустимого дискомфорта, следует считать менструальную боль, которая продолжается более суток либо, при меньшей продолжительности, нарушает качество жизни настолько, что женщина вынуждена ограничивать свою повседневную активность или принимать анальгетики. Существенную выраженность менструальной боли отмечают 2–29% женщин репродуктивного возраста [6].

Менструальная боль у молодых женщин в большинстве наблюдений представлена первичной, идиопатической дисменореей [5]. Ее патогенез связывают с незрелостью ЦНС и нарушением соотношения гормонов задней доли гипофиза — окситоцина и вазопрессина. Возрастание уровня вазопрессина в предменструальный период, отмеченное у женщин с дисменореей, может приводить к нарушению ритма маточных сокращений и развитию крампи.

Вторичная дисменорея существует как симптом гинекологического заболевания, например, воспалительного заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) или эндометриоза. Термин «вторичная» в контексте заболевания, поражающего тазовую брюшину, такого как эндометриоз или ВЗОМТ, надо понимать в прямом смысле слова. Висцеральная боль при воспалении имеет иное происхождение и первично не связана с маточными крампи. Вторично усиленный синтез медиаторов воспаления создает предпосылки для чрезмерных мышечных сокращений, сенсибилизации ноцицепторов, накопления внутриклеточного Са²⁺, то есть инициирует механизмы, аналогичные обусловливающим возникновение идиопатической дисменореи. Но, несмотря на общность путей реализации боли, эндометриоз, ВЗОМТ и другие патологические процессы, затрагивающие брюшину, будут отличаться по клинической картине болевых симптомов, первично исходящих от соматических структур.

Поскольку болевой сигнал передается с висцеральных ноцицепторов, вторичная дисменорея выходит за временные рамки, определенные для нормального отторжения эндометрия. Напротив, боль, исходно обусловленная маточными крампи, не может предварять менструальное кровотечение или продолжаться после его окончания. На отторжение эндометрия уходит максимум 3 сут, следовательно, рамки идиопатической дисменореи должны ограничиваться началом менструального кровотечения и 72 ч продолжительности болевого симптома. Если же боль длится дольше, высока вероятность состояния, имеющего вторичный генез и требующего более тщательного обследования и наблюдения. Боль также может быть охарактеризована по-разному: первичная дисменорея описывается как четко локализованные схваткообразные боли в проекции матки, тогда как вторичная дисменорея имеет более разнообразную и более «размытую» по области таза картину субъективной оценки.

Качественные различия характеристик боли связаны с разницей в формировании соматического и висцерального болевых сигналов. В результате соматическая боль четко локализуется, и пациент конкретно сообщает о предмете своего беспокойства, а висцеральная боль, не имеющая прямой проекции в коре головного мозга, воспринимается без очерченного местоположения. Однако при исходно висцеральной боли висцеросоматический рефлекс может приводить к формированию фокуса раздражения в мышцах нижних отделов живота и тазового дна [7]. Симпатическая эфферентация вызывает повторные сокращения мышечных волокон с возникновением триггерных точек и обусловливает персистенцию локальной боли. Опосредованные висцеросоматическим рефлексом факторы, повреждающие мышцу, облегчают выделение ацетилхолина в концевых пластинах моторных аксонов в активных триггерных точках в период мышечного расслабления. Возникает деполяризация мышечных волокон, и изменяется локальный ток ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме, вследствие чего возникает устойчивый мышечный спазм и увеличивается потребление энергии. Энергообеспечение при этом затрудняется из-за компрессии близлежащих сосудов, что влечет за собой нарушение работы «кальциевой помпы», ответственной за поступление ионов кальция в сарколемму и также способной инициировать выброс альгогенных субстанций, сенсибилизирующих вегетативные и сенсорные окончания. В результате воспаления и действия висцеросоматического рефлекса к висцеральной боли присоединяется соматическая боль, и клиническая симптоматика приобретает характер тяжелой дисменореи.

С другой стороны, первичная, идиопатическая дисменорея имеет шанс перерасти в тяжелую дисменорею и заложить основу развития эндометриоза. Воспалительная среда, регулярно моделируемая простагландинами во время менструации, сопровождающейся дисменореей, и поддерживаемая эстрогенами, создает хорошие условия для инвазии ретроградно занесенных в брюшную полость эндометриальных клеток. При генетической предрасположенности, обусловливающий «агрессивное» поведение эндометриальных клеток при «вялом» ответе системного иммунитета, на фоне избыточного воспаления [8, 9] и активного неоангиогенеза [10] у 10–20% женщин заброс менструальной крови в брюшную полость, метаплазия целомического эпителия или иное проникновение эндометриальных клеток в чужие ткани [11] завершаются эндометриозом. Кроме того, даже относительно небольшая, переносимая, но постоянная или часто повторяющаяся боль несет в себе угрозу дезадаптации, истощения ресурсов ЦНС и развития устойчивого патологического состояния, для которого боль становится одним из компонентов динамического равновесия — хронического болевого синдрома [12].

Хроническая тазовая боль (ХТБ) определяется как боль в нижних отделах живота и спины, продолжающаяся не менее 2 нед каждого месяца в течение 6 мес и более [1]. ХТБ формируется в течение разного по протяженности, но относительно длительного периода времени в результате периферической и центральной сенситизации нервной системы.

Периферическая сенситизация начинается с нейровоспаления, приводящего к аномальному или избыточному функционированию нервных окончаний. Важно отметить, что любой орган малого таза может стать источником аномального сигнала, вовлекая в нейровоспаление весь регион с помощью эстрогенов, модулирующих через нейроны дорсального рога висцеро-висцеральную перекрестную сенситизацию [13]. Нейровоспаление приводит к повреждению периферической нервной ткани, в результате которого в большей степени утрачиваются мелкие С-волокна, чем крупные Аβ-волокна, и последние замещают вакантные места в желатинозной субстанции спинного мозга. Это приводит к развитию аллодинии, состоянию, при котором неболевые сигналы ощущаются как боль, например, нормальные маточные сокращения — как резко болезненные. Дисменорея как вариант аллодинии носит вторичный характер и чаще наблюдается у женщин, имеющих гинекологические заболевания. Одновременно в результате активации обычно невозбудимых полимодальных рецепторов («молчащих рецепторов») формируется гиперальгезия, при которой в качестве боли воспринимаются подпороговые болевые сигналы.

Центральная сенситизация отражает изменения в ЦНС, модулирующие боль, медиатором которых являются WDR-нейроны. Подвергающиеся постоянным атакам болевых стимулов нейроны спинальной сенсорной петли раздражаются, что облегчает выброс ноцицептивных нейротрансмиттеров, снижающих порог синаптической активации, и приводит к формированию аномальных синапсов. В результате WDR-нейроны распространяются по различным областям дорсального рога в ответ на повреждение или нейровоспаление. Дополнительный вклад в центральную сенситизацию вносит активация молчащих синапсов дорсального рога и глии. Благодаря центральной сенситизации болевая зона выходит за пределы первичного очага повреждения, то есть формируется зона отраженной боли.

Аффективная реализация боли проводится нейротрансмиттерами и включает сигналы из различных областей головного мозга (таламус, гипоталамус, ретикулярная формация, продолговатый и средний мозг, лимбические структуры). Модуляция боли, приводящая к ее уменьшению, осуществляется опиоидами, гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), нейрокинином I и норэпинефрином. Нарушенная активность антиноцицептивной системы играет важную роль в сохранении статуса хронической боли и служит механизмом формирования поведенческих, эмоциональных расстройств, тревоги и депрессии.

Связь депрессии и хронической боли, вероятно, обусловлена недостаточностью церебральных серотонинергических систем. В то же время депрессия и боль — взаимоотягощающие факторы: стресс, негативные эмоции делают человека более восприимчивым к боли [14], а наличие хронической боли становится дополнительным стрессором для женщины [15]. Интересно, что высокий уровень стресса отмечен как фактор риска дисменореи [6].

Нарушение качества жизни, вероятность развития синдрома ХТБ, риск эндометриоза обосновывают необходимость своевременного адекватного обезболивания женщин с дисменореей. Терапия боли предполагает три направления воздействий: блокада восприятия и распространения болевого импульса ноцицепторами (периферическая десенситизация); изменение восприятия ноцицептивного сигнала мозгом (центральная десенситизация); повышение активности антиноцицептивной системы.

Периферическая десенситизация осуществляется применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), пригодных для любой степени выраженности болевых ощущений — от легкой тазовой боли (монотерапия НПВП) до тяжелого болевого синдрома (в составе комплексной терапии) [16].

Лекарственные средства группы НПВП имеют противовоспалительный и анальгезирующий эффекты, ингибируя синтез простагландинов и тромбоксана с помощью подавления активности ЦОГ, дополнительно реализуют такие периферические механизмы, как модуляция мембранных рецепторов, переносчиков сигнала и медиаторов, а также влияют на «каскад воспаления». Сходное взаимодействие НПВП с клеточными мембранами в ЦНС позволяет также предположить наличие эффекта центральной десенситизации.

Эффективность применения НПВП в терапии дисменореи оценивалась во многих исследованиях [5, 17–19]. Систематизированный обзор двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [5] показал достоверный анальгезирующий эффект НПВП по сравнению с плацебо при отношении шансов (ОШ) 4,50 и 95% доверительном интервале (ДИ) 3,85–5,27 без существенной разницы между отдельными представителями группы. По результатам обзора также было продемонстрировано, что применение НПВП достоверно редуцирует уровень негативного влияния первичной дисменореи на повседневную активность (ОШ 0,32; 95% ДИ 0,21–0,50) и сокращает частоту дней нетрудоспособности (ОШ 0,18; 95% ДИ 0,10–0,32) по сравнению с плацебо. Авторы более позднего систематизированного обзора, посвященного изучению эффективности различных методов терапии менструальной боли [20], также сделали заключение в пользу применения НПВП при умеренной и тяжелой тазовой боли у женщин с первичной дисменореей.

Применение НПВП, мишени которых локализуются во всех тканях организма, приносит облегчение при любых болевых и даже неболевых симптомах, источником которых является воспаление [21]. Вторичная дисменорея при ВЗОМТ, эндометриозе и миоме матке не является исключением [22]. НПВП рекомендуются для терапии эндометриоз-ассоциированной боли как монотерапия, если применение гормональных препаратов почему-либо невозможно. Еще более распространенной является практика назначения НПВП в начале гормональной терапии для более быстрого купирования болевого синдрома.

Гормональная терапия тазовой боли подразумевает подавление овуляции и снижение эстрогенного биосинтеза и тем самым — уменьшение интенсивности воспаления и нейровоспаления. Именно эти механизмы задействованы в лечебном эффекте аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), прогестинов или комбинированных оральных контрацептивов (КОК) при терапии эндометриоза [22–27]. Ни одна из перечисленных групп препаратов не предназначена для лечения боли, однако при установленном или предположительном эндометриозе их назначение правомерно, в том числе для эмпирической терапии.

Гормональная терапия назначается пробным курсом в течение 3 мес. Аналоги ГнРГ обычно выбирают при тяжелой тазовой боли, прогестины и КОК — при легкой или умеренно тяжелой боли. Отсутствие эффекта КОК или прогестинов, выбранных для первой линии эмпирической терапии, является показанием для применения аналогов ГнРГ. Если болевой симптом сохраняется при использовании аналогов ГнРГ, для уточнения диагноза следует выполнить лапароскопию.

Трехмесячного курса бывает достаточно, чтобы определиться с дальнейшей тактикой ведения. Если боль купируется или уменьшается до приемлемого уровня, эндометриоз остается предположительным диагнозом, а терапия продолжается. Кратковременный прием гормонов неэффективен, а рецидивы тазовой боли после прекращения приема гормонов (около 50%) обычно становятся поводом для оперативных вмешательств [28, 29]. Медикаментозная супрессия боли, связанной с эндометриозом, должна длиться не менее 6 мес, желательно больше.

Это обусловливает интерес к гормональной контрацепции, которая может использоваться столь долго, сколь долго женщина нуждается в предохранении от нежеланной беременности. КОК рассматриваются как альтернатива хирургическому лечению наравне с аннотированными для лечения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли аналогами ГнРГ и прогестинами [30, 31]. Кроме того, использование КОК рекомендуется для предотвращения рецидива заболевания после хирургического лечения эндометриоза пациенткам, не планирующим беременность, минимум на 18–24 мес [32]. При отдаленном планировании беременности терапию КОК следует продолжать до преконцепции [33].

Важно понимать, что многие причины ХТБ — ВЗОМТ, синдром тазовой конгесции, интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника, спаечный процесс в малом тазу сопровождаются воспалением, а в процесс передачи болевого сигнала вовлечены гены, экспрессия которых модулируется гормонами и приводит к изменению нейрональной чувствительности. Подавление овуляции и снижение эстрогенного биосинтеза [34] в то же время приводят к снижению концентрации эстрадиола и предотвращают овуляторный выброс в брюшную полость биологически активных веществ, тем самым снижая интенсивность воспалительной реакции, пролиферативную активность тканей и уменьшая тканевой окислительный стресс. В результате тазовая боль любого происхождения будет уменьшаться по интенсивности благодаря опосредованному гормонами купированию воспалительного компонента.

Гормоны эффективны в лечении боли, связанной с ретенционными кистами, в терапии дисменореи, диспареунии, овуляторной и предменструальной боли, а также некоторых болей экстрагенитального происхождения [35], то есть боли относительно кратковременной, не подпадающей под диагноз ХТБ, но таящей в себе угрозу ее формирования, как и развития эндометриоза [36]. Но назначение эмпирической гормональной терапии аналогами ГнРГ и прогестинами без предположения о наличии эндометриоза становится затруднительным, и преимущество получают КОК, поскольку с целью предохранения от беременности их можно назначить пациенткам с любыми проявлениями тазовой боли. Назначение КОК при циклической менструальной боли получило обоснование в РКИ [22] и сегодня признано одним из главных методов лечения как первичной дисменореи, так и дисменореи, ассоциированной с эндометриозом [37].

Таким образом, существует несколько стратегий уменьшения болевых симптомов, рациональное применение которых не только улучшает качество жизни пациенток, но и позволяет предотвращать развитие трудно курабельных хронических заболеваний.

 

Таблица 1. Вероятные гинекологические причины тазовой боли

 

 

1. Gunter J. Neurobiology of chronic pelvic pain. In: Chronic Pelvic Pain, ed. P. Vercellini. London, UK: Blackwell Publishing, 2011: 1–6.
2. Coosemans A., Moerman P., Vergote I., Koninckx P.R., Gool S.W.V., Amant F. Wilm`s tumor gene 1(WT1) overexpression in neurons in deep endometriosis: a pilot study. Fertil Steril. 2009; 91(4): 1441–4.
3. Chaban V. Visceral sensory neurons that innervate both uterus and colon express nociceptive TRPV1 and P2X3 receptors in rats. Ethnic Dis.2008; 18(2): S2–S
4. Воробьева О.В. Хронические тазовые боли: фокус на миофасциальный болевой синдром мышц тазового дна. Consilium medicum. 2012: 6(14): 14–18. [Vorob'eva O.V. Khronicheskie tazovye boli: fokus na miofastsial'nyi bolevoi sindrom myshts tazovogo dna. Consilium medicum. 2012: 6(14): 14–8. (in Russian)]
5. Marjoribanks J., Proctor M.L., Farquhar C., Derks R.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 1: CD001751.
6. Ju H., Jones M., Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea. Epidemiol. Rev. 2014; 36: 104–13.
7. Giamberardino M.A. Women and visceral pain: are the reproductive organs the main protagonists? Minireview at the occasion of the “European week against pain in women 2007”. Eur. J. Pain. 2008; 12(3): 257–60.
8. Lousse J.C., Langendonckt A.V., Defrere S., et al. Peritoneal endometriosis is an inflammatory disease. Front Biosci. 2012; 4(1): 23–40.
9. Sacco K., Portelli M., Pollacco J., et al. The role of prostaglandin E2 in endometriosis. Gynecol. Endocrinol. 2011; 27: 1–5.
10. Laschke M.W., Giebels C., Menger M.D. Vasculogenesis: a new piece of the endometriosis puzzle. Hum Reprod Update. 2011; 17(5): 628–36.
11. Signorile P.G., Baldi F., Bussani R. et al. Embryologic origin of endometriosis: analysis of 101 human female fetuses. J Cell Physiol. 2012; 227(4): 1653–6.
12. Iacovides S., Avidon I., Baker F.C. What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review. Hum Reprod Update. 2015; 6: 762–78.
13. Chaban V. Estrogen and visceral nociception at the level of primary sensory neurons. Pain Res Treat.2012; 2012: 960780.
14. Wiech K., Tracey I. Influence of negative emotions on pain: behavioral effects and neural mechanisms. Neuroimage. 2009; 47: 987–94.
15. Craig K.D., Versloot J., Goubert L. et al. Perceiving pain in others: automatic and controlled mechanisms. Pain. 2010; 11(2): 101–8.
16. Allen C., Hopewell S., Prentice A., Gregory D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; 2: CD004753.
17. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. 9 c. [Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. i dr. Primenenie nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov. Klinicheskie rekomendatsii. M.: IMA-PRESS, 2009. 9 s. (in Russian)]
18. Daniels S., Robbins J., West C.R., et al. Celecoxib in the treatment of primary dysmenorrhea: results from two randomized, double-blind, active- and placebo- controlled, crossover studies. Clin Ther 2009; 31: 1192–208.
19. Nahid K., Fariborz M., Ataolah G., et al. The effect of an Iranian herbal drug on primary dysmenorrhea: a clinical controlled trial. J Midwifery Womens Health. 2009; 54: 401–4.
20. Latthe P.M., Champaneria R. Dysmenorrhoea. BMJ Clin Evid. 2014; 2014: 0813.
21. Livshits A., Seidman D.S. Role of Non-steroidal anti-inflammatory drugs in gynecology. Pharmaceuticals (Basel). 2010; 3(7): 2082–9.
22. Falcone T., Lebovic D.I. Clinical management of endometriosis. Obstet Gynecol. 2011; 118(3): 691–705.
23. Vercellini P., Frattaruolo M.P., Somigliana E., et al. Surgical versus low-dose progestin treatment for endometriosis-associated severe deep dyspareunia II: Effect on sexual functioning, psychological status and health-related quality of life. Hum Reprod. 2013; 28(5): 1221–30.
24. ACOG Practice Bulletin № 114. Management of endometriosis. Obstet Gynecol. 2010; 116: 223–36.
25. Leyland N., Casper R., Laberge Ph. et al. Endometriosis: Diagnosis and Management. Clinical Practice Guideline JOGC. 2010; 32(7): 1–27.
26. Vercellini P., Crosignani P.G., Somigliana E. et al. “Waiting for Godot”: a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2011; 26(1): 3—13.
27. Caruso S., Iraci M., Cianci S. et al. Comparative, open-label prospective study on the quality of life and sexual function of women affected by endometriosis-associated pelvic pain on 2 mg dienogest / 30 µg ethinyl estradiol continuous or 21/7 regimen oral contraceptive. J Endocrinol Invest. 2016; 8: 923–31.
28. Cheong Y., Tay P., Luk F. et al. Laparoscopic surgery for endometriosis: how often do we need to reoperate? J Obstet Gynecol. 2008; 28: 82–5.
29. Shakiba K., Bena J.F., McGill K.M., et al. Surgical treatment of endometriosis: a 7-year follow up on the requirement for further surgery. Obstet Gynecol. 2008; 111: 1285–92.
30. Vercellini P., Somigliana E., Vigano P. et al. Endometriosis: current and future medical therapies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22: 275–306.
31. Harada T., Momoeda M., Taketani Y., Terekawa N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril. 2008; 90: 1583–88.
32. Somigliana E., Busnelli A., Benaglia L. et al. Postoperative hormonal therapy after surgical excision of deep endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017; 209: 77–80.
33. Vercellini P., Somigliana E., Viganò P. et al. Post-operative endometriosis recurrence: a plea for prevention based on pathogenetic, epidemiological and clinical evidence. Reprod Biomed Online. 2010; 2: 259–65.
34. Атаманчук И.Н. Гормональная контрацепция при эндометриозе. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2014; 7: 5–11. [Atamanchuk I.N. Gormonal'naya kontratseptsiya pri endometrioze. Meditsinskie aspekty zdorov'ya zhenshchiny. 2014; 7: 5—11. (in Russian)]
35. Сперофф Л., Дарни Ф.Д. Клиническое руководство по контрацепции. Пер. с англ. М.: Издательство БИНОМ, 2009. [Speroff L., Darni F.D. Klinicheskoe rukovodstvo po kontratseptsii. s angl. M.: Izdatel'stvo BINOM, 2009. (in Russian)]
36. Harada T., Momoeda M., Terekawa N., Taketani Y., Hoshiai H. Evaluation of a low-dose oral contraceptive pill for primary dysmenorrheal: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril. 2011; 95: 1928–31.
37. Brynhildsen J. Combined hormonal contraceptives: prescribing patterns, compliance, and benefits versus risks. Ther Adv Drug Saf. 2014; 5(5): 201–3.