Оценка влияния микроэлементов на экспрессию факторов ангиогенеза при преждевременных родах

Цель исследования: изучить зависимость уровня микроэлементов (цинк, селен, железо) и продукции плацентарных факторов ангиогенеза (ММП-2, ММП-3, ПФР).

Материалы и методы. Обследовано 48 родильниц после преждевременных родов и 32 женщины, чья беременность протекала без осложнений и закончилась срочными родами. У всех пациенток в 1-е сутки после родов определяли уровень микроэлементов и плацентарных факторов ангиогенеза в сыворотке крови. Для данного исследования были отобраны ММП-2, которая продуцируются клетками цитотрофобобласта, и ММП-3, которая была обнаружена в децидуальной ткани.

Результаты и обсуждение. Определено достоверно значимое влияние цинка на уровень ММП-2 и ПФР, селена — на ПФР, железа — на ММП-2, ММП-3 и ПФР.

Заключение. Проведенное исследование продемонстрировало, что показатели нутриентного статуса во время беременности могут выступать как маркеры эндотелиальной дисфункции при преждевременных родах.

Ключевые слова: железо, микроэлементы, преждевременные роды, селен, факторы ангиогенеза, цинк

Садыкова Г.К., Олина А.А. Оценка влияния микроэлементов на экспрессию факторов ангиогенеза при преждевременных родах // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2022. № 2 (53). URL: https://whfordoctors.su/statyi/ocenka-vlijanija-mikrojelementov-na-jekspressiju-faktorov-angiogeneza-pri-prezhdevremennyh-rodah/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Evaluation of the effect of trace elements on the expression of angiogenesis factors in preterm birth

Sadykova G.K.¹, Olina A.A.^{1, 2}

¹E.A. Vagner Perm State Medical University1, 61400, Perm, Russia

²Department of Medical Care for Children, Obstetrics and Public Health Services of the Russian Federation, 127994, Moscow, Russia

 

Summary

The purpose of the study: to study the dependence of the level of trace elements (zinc, selenium, iron) and the production of placental angiogenesis factors (MMP-2, MMP-3, PFR).

Materials and methods. We examined 48 puerperas after premature birth and 32 women whose pregnancy proceeded without complications and ended in urgent delivery. In all patients, on the 1st day after delivery, the level of microelements and placental angiogenesis factors in the blood serum was determined. For this study, MMP-2, which is produced by cytotrophoboblast cells, and MMP-3, which was found in decidual tissue, were selected.

Results and discussion. A significantly significant effect of zinc on the level of MMP-2 and PFR, selenium — on PFR, iron — on MMP-2, MMP-3 and PFR was determined.

Conclusion. The conducted study demonstrated that indicators of nutritional status during pregnancy can act as markers of endothelial dysfunction in preterm labor.

Keywords: preterm birth, angiogenesis factors, trace elements, zinc, selenium, iron

Г.К. Садыкова¹, А.А. Олина^{1, 2}

¹ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь

²Департамент медицинской помощи детям и службы родовспоможения Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва

Введение

Полноценность инвазии цитотрофобласта во многом определяется механизмами иммунологической регуляции. Недостаточное высвобождение специфических белков беременности и других регуляторных факторов может обусловливать неглубокую инвазию цитотрофобласта, что способствует нарушению ремоделирования сосудов и маточно-плацентарного кровообращения, развитию плацентарной недостаточности (ПН) и плацентоассоциированных осложнений беременности [1]. В этих условиях интерес представляет изучение регуляторных механизмов, влияющих на продукцию факторов ангиогенеза — биологического процесса образования новых кровеносных сосудов. В регуляции ангиогенеза принимают участие множественные факторы, такие как матриксные металлопротеиназы (ММП), плацентарный фактор роста (ПФР), которые индуцируют миграцию, рост и дифференцировку эндотелиальных клеток [2, 3].

Осложнения беременности, в частности преждевременные роды (ПР), являются полиэтиологичным осложнением, к которому могут привести как плацентарные, так и плодовые факторы [4]. Поэтому для данного исследования были отобраны ММП-2, которая продуцируется клетками цитотрофобласта, и ММП-3, которая была обнаружена в децидуальной ткани. ПФР — это ангиогенный фактор, представитель семейства сосудисто-эндотелиальных факторов роста с наибольшей экспрессией в плаценте. Концентрация ПФР снижается за несколько недель до появления клинических симптомов преэклампсии, однако исследований в отношении роли этого фактора при ПР мало [5, 6]. В нашей работе ПФР представлен в единицах, кратных медиане (Multiple of Median — MoM).

Интерес представляет вопрос о регуляции плацентарного ангиогенеза. Цинк (Zn) является структурным и функциональным компонентом ММП, однако мы не нашли информацию о влиянии других элементов на экспрессию факторов ангиогенеза. Селен (Se) — один из важных для человека антиоксидантов, биологическая роль которого в организме реализуется через селеносодержащие белки. К наиболее значимым относятся антиоксидантные ферменты глутатионпероксидаза, тиоредоксинредуктаза и селенопротеин Р. Эти ферменты защищают ткани от повреждающего действия активных форм кислорода и других эндогенных продуктов клеточного метаболизма, вовлеченных в повреждение ДНК и потенциально приводящих к мутагенезу, гибели клеток и канцерогенезу [7–9]. Механизмы антиоксидантной защиты играют центральную роль в моделировании процессов, опосредованных окислительным стрессом, который нередко наблюдается при осложненном течении беременности [10–12]. Ambroziak с соавт. описали корреляцию между сывороточными уровнями Se и селенопротеина P в популяциях с низким уровнем потребления Se и невынашиванием беременности [13]. Установлено, что даже при неосложненной беременности концентрация Se в цельной крови значительно падает (до 12%) [14–16]. Вероятно, это связано с увеличением объема плазмы во II и III триместрах, а также с трансплацентарным переносом селена посредством селенопротеина P, который экспрессируется в тканях плаценты. И наоборот, более высокий уровень Se в сыворотке крови был связан с более низким риском выкидышей и преждевременных родов. Предполагают, что это связано со способностью Se подавлять окислительный стресс, эндотелиоз, регулировать выработку эйкозаноидов, модулировать тонус сосудов и оказывать противовоспалительное действие [17].

Еще один микроэлемент, который имеет неоспоримо важное значение для гестационного процесса, — железо (Fe). Несмотря на определенные достижения в диагностике, профилактике и лечении, железодефицитная анемия (ЖДА) остается одним из самых распространенных заболеваний во время беременности, причем к моменту родов частота ЖДА возрастает в 3,0–3,5 раза [18]. Если ЖДА имела место еще до беременности, характерные метаболические изменения непременно затронут эндометрий. Fe в составе ферментных систем участвует во множестве биохимических реакций, а его недостаток смещает окислительно-восстановительный баланс в сторону свободнорадикального и перекисного окисления липидов [19]. В условиях нестабильности мембран клеток маточного эпителия и нарушения функциональной активности ткани беременность развивается в неполноценном эндометрии, а формирование плацентарного ложа происходит с грубыми нарушениями. Даже при легкой форме ЖДА в патогенезе ПН центральное место занимает тканевая гипоксия — в срезах терминальных ворсин отчетливо видны очаги формирующейся под ее воздействием гиперваскуляризации. При тяжелой форме анемии срыв адаптационных механизмов сопровождается избыточным прорастанием цитотрофобласта в миометрий, утолщением плацентарного барьера, неравномерностью созревания ворсин и другими аномалиями, усугубляющими гипоксию [19].

Мы полагаем, что изучение возможных механизмов регуляции плацентарного ангиогенеза посредством влияния на него микроэлементов с известными свойствами может представлять интерес не только с научной, но и с практической точки зрения ввиду того, что дотация этих микроэлементов во время беременности может быть представлена как действенный механизм регуляции и нормализации инверсии плацентарного ангиогенеза.

Цель исследования — изучить зависимость уровня микроэлементов (Zn, Se, Fe) и продукции плацентарных факторов ангиогенеза (ММП-2, ММП-3, ПФР).

Материалы и методы

На базе акушерского отделения ГКБ им. М.А. Тверье в 2017–2019 гг. проведено когортное, обсервационное, аналитическое, динамическое исследование, смешанное по методологии. I когорту составили 48 родильниц с ПР, II когорту — 32 женщины, чья беременность протекала без осложнений и завершилась срочными родами и рождением здорового ребенка. Пациентки обеих когорт были сопоставимы по возрасту.

С целью оценки плацентарного ангиогенеза определяли маркеры ангиогенеза ММП-2, ММП-3 и ПФР сэндвич-методом иммуноферментного анализа. Для анализа использовали образцы сыворотки, которую получали при пункции кубитальной вены с помощью пробирки Vacuette (Greiner Bio-One GmbH, Австрия) натощак, в утренние часы в 1-е сутки после завершения беременности. Для исследования использовали анализатор Architect 8000 (Abbott, США). В этих же порциях сыворотки определяли уровень Zn, Se и Fe методом колориметрии (анализатор Architect 8000, Abbott, США).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью встроенного пакета анализа программы Excel^® 2016, программы StatTech v. 1.2.0[1]. Для определения характера распределения данных использовали критерий Колмогорова — Смирнова.

На первом этапе исследования проведено сравнение показателей микроэлементов в сыворотке крови и факторов ангиогенеза в когортах, а также коррелляционный анализ влияния количественных изучаемых факторов на риск ПР. Далее выполняли корреляционный анализ влияния Zn, Se и Fe на выраженность экспрессии факторов ангиогенеза (ММП-2, ММП-3, ПФР). Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ρ, при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическую модель, характеризующую зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывали с помощью метода линейной регрессии.

Результаты и обсуждение

По результатам определения сывороточного уровня микроэлементов обращает на себя внимание уровень Zn, находящийся на нижней границе рекомендуемой нормы [20] (табл. 1). Согласно представленным данным, ПР ассоциировались с более низким уровнем Zn в сыворотке крови по сравнению со II когортой. Показатели Se и Fe в обеих когортах укладывались в рекомендуемые достаточно широкие референсные интервалы, но определялись ближе к нижней границе нормы. При этом достоверные различия между когортами получены по уровню Se.

При сравнении показателей сывороточных уровней ангиогенеза различия между когортами были достоверными в отношении ММП-2 и ПФР (табл. 1).

Таблица 1. Сывороточные значения микроэлементов и факторов ангиогенеза

Показатель (норма)	I когорта Me (Q1–Q3)	II когорта Me (Q1–Q3)	p
Zn, мкмоль/л (10,4–16,4 мкмоль/л)	10,39 (7,9–14,18)	13,70 (         10,55–14,2)	0,035*
Se, мкг/л (23,0–190,0 мкг/л)	41,65 (         29,17–224,25)	54,2 (22,75–105,6)	< 0,01*
Fe, мкмоль/л (9,0–30,4 мкмоль/л)	16,05 (         12,73–98,75)	14,20 (10,60–17,20)	0,89
ММП-2, нг/мл	17,16 (11,3–979,8)	11,01 (9,82–11,84)	< 0,001*
ММП-3, нг/мл	266,05 (163–1044)	233,3 (177,9–256,55)	0,29
ПФР, МоМ	0,46 (0,16–8)	0,46 (0,16–8,0)	0,013*

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

Проведен коррелляционный анализ влияния количественных показателей факторов ангионеза и нутриентов на риск ПР, по результатам которого определена связь ПР с уровнем ММП-2, ПФР, Zn, Fe (табл. 2).

Таблица 2. Влияние количественных показателей факторов ангиогенеза и нутриентов на ПР

Показатель	Площадь под ROC-кривой	95% ДИ	р	Чувствительность, %	Специфичность, %	Пороговое значение в точке cut—off
ММП-2	0,783 ± 0,053	0,680–0,886	< 0,001*	88,6	65,0	13,24
ММП-3	0,588 ± 0,066	0,459–0,717	0,191	100,0	42,5	344,5
ПФР	0,635 ± 0,065	0,509–0,762	0,044*	97,1	57,5	0,6
Zn	0,659 ± 0,064	0,535–0,784	0,018*	91,4	47,5	9,2
Se	0,593 ± 0,066	0,465–0,722	0,166	97,1	37,5	174
Fe	0,635 ± 0,064	0,510–0,760	0,044*	100,0	35,0	25,8

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

При оценке вероятности ПР в зависимости от уровня ММП-2 с помощью ROC-анализа (рис. 1) получена площадь под ROC-кривой 0,783 ± 0,053 (95% ДИ 0,680–0,886), модель статистически значима (p < 0,001). Пороговое значение уровня ММП-2 в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 13,24 нг/мл. ПР прогнозировали при значении уровня ММП-2 ниже данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 88,6 и 65,0% соответственно.

Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности ПР от уровня ММП-2.

Связь ПР с уровнем ПФР в сыворотке крови была достоверной (р = 0,044). Для корректной интерпретации результатов при построении модели использовали значения ПФР в пересчете на МоМ в зависимости от срока гестации. При оценке вероятности выявления ПР в зависимости от уровня этого фактора ангиогенеза с помощью ROC-анализа (рис. 2) получена площадь под ROC-кривой 0,635 ± 0,065 (95% ДИ 0,509–0,762), модель статистически значима (p = 0,044). Пороговое значение уровня ПФР в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,600 МоМ. ПР прогнозировали при значении уровня ПФР ниже данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 97,1 и 57,5% соответственно.

Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности ПР от уровня ПФР.

Далее определяли влияние сывороточного уровня нутриентов на вероятность ПР. Достоверные данные получены по уровню Zn и Fe (табл. 2).

Определена связь ПР с уровнем Zn в сыворотке крови (p = 0,018). При оценке вероятности ПР в зависимости от уровня Zn с помощью ROC-анализа (рис. 3) получена площадь под ROC-кривой 0,659 ± 0,064 (95% ДИ 0,535–0,784), модель статистически значима (p = 0,018). Пороговое значение уровня Zn в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 9,2 мкмоль/л. ПР прогнозировали при значении уровня Zn ниже данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 91,4 и 47,5% соответственно.

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности ПР от уровня Zn.

Выявлена связь ПР с уровнем Fe в сыворотке крови (р = 0,044). При оценке вероятности выявления ПР в зависимости от уровня этого микроэлемента с помощью ROC-анализа (рис. 4) получена площадь под ROC-кривой 0,635 ± 0,064 (95% ДИ 0,510–0,760), модель статистически значима (p = 0,044). Пороговое значение уровня Fe в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 25,8 мкмоль/л. ПР прогнозировали при значении ниже данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 100,0 и 35,0% соответственно.

Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности ПР от уровня Fe.

Таким образом, установлены пороговые значения факторов ангиогенеза и микронутриентов, которые соотносятся с увеличением риска ПР (ММП-2, ПФР, Zn и Fe). ММП-2 является проангиогенным фактором плацентарного ангиогенеза. Согласно данным литературы, снижение уровня ММП-2 наблюдают при усилении вазоконстрикции, развитии ПН и плацентоассоциированных осложнениях беременности. ММП-2 продуцируется в строме клеток ворсин трофобласта в местах контакта с базальной мембраной [21], и, по-видимому, изменение ее экспрессии свидетельствует о нарушениях процесса инвазии цитотрофобласта и соотносится с развитием ПН. Кроме того, есть данные о том, что продукция ММП-2 изменяется при повышении концентрации фибронектина, что также сопоставимо с повышением риска ПР [20]. ПФР по структуре гомологичен VEGF-A и является мощным ангиогенным фактором роста, который усиливает передачу сигнала от VEGF к его рецептору. ПФР стимулирует ангиогенез в условиях ишемии, воспаления и репарации. Традиционно изменение экспрессии ПФР соотносят с риском преэклампсии. Однако достоверно известно, что уровень его зависит от гестационного срока [22]. По нашим данным, уровень ПФР коррелирует со степенью риска ПР, что, с одной стороны, можно объяснить включением случаев преэклампсии в когорту ПР, с другой стороны — общностью патогенетических механизмов формирования преэклампсии и ПР, в основе которых лежит ПН.

По результатам корреляционного анализа влияния уровня изучаемых нутриентов на степень экспресии факторов ангиогенеза (табл. 3) установлена слабая связь по шкале Чеддока между уровнем Zn и ММП-3 (ρ = 0,265; p < 0,001). Зависимость уровня ММП-3 от Zn описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_ММП-3 = 28,026 × X_Zn + 143,995.

Таблица 3. Результаты ранговой корреляции влияния микроэлементов на факторы ангиогенеза

Фактор ангиогенеза		Микроэлементы
		Zn	Se	Fe
ММП-2	ρ	0,041	0,057	0,176
	p	0,581	0,440	0,017*
	Теснота связи по шкале Чеддока	Нет связи	Нет связи	Слабая
ММП-3	ρ	0,265	0,087	0,132
	p	< 0,001*	0,238	0,073
	Теснота связи по шкале Чеддока	Слабая	Нет связи	Слабая
ПФР	ρ	0,297	0,236	0,296
	p	< 0,001*	0,004*	< 0,001*
	Теснота связи по шкале Чеддока	Слабая	Слабая	Слабая

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p < 0,05).

При увеличении уровня Zn на 1 мкмоль/л следует ожидать увеличения ММП-3 на 28,026 нг/мл (рис. 5). Полученная модель объясняет 16,8% наблюдаемой дисперсии ММП-3.

Рис. 5. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ММП-3 от Zn.

В результате корреляционного анализа определена взаимосвязь уровня ПФР и Zn (теснота связи по шкале Чеддока слабая; ρ = 0,297; р < 0,001), которая описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_{ПФР (МоМ)} = 0,491 × X_Zn – 4,403.

При снижении Zn на 1 мкмоль/л следует ожидать снижения ПФР на 0,491 МоМ (рис. 6). Полученная модель объясняет 44,1% наблюдаемой дисперсии.

 

Рис. 6. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ПФР от Zn.

Таким образом, достоверные данные по влиянию Zn на факторы ангиогенеза получены только в отношении ММП-3 и ПФР, что свидетельствует о том, что основными точками приложения для этого микроэлемента являются эндометрий и децидуальная ткань. Согласно данным, представленным в литературе, ММП функционируют посредством каталитических механизмов, основным участником которых является Zn [3, 21]. В условиях цинкдефицитного состояния эти процессы замедляются, приводя к нарушению трансформации спиральных артерий, изменению проницаемости эндотелия, что провоцирует развитие ПН [1, 2].

По результатам корреляционного анализа достоверно значимое влияние уровня Se на факторы ангиогенеза верифицировано только в случае ПФР (табл. 2), определена слабая корреляционная связь (ρ = 0,236; р = 0,004; теснота связи по шкале Чеддока слабая). Наблюдаемая зависимость ПФР от уровня Se описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_{ПФР (МоМ)} = 0,056 × X_Se – 0,896.

При увеличении Se на 1 мкг/л следует ожидать увеличение ПФР на 0,056 МоМ (рис. 7). Полученная модель объясняет 13,8% наблюдаемой дисперсии ПФР.

 

Рис. 7. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ПФР от уровня Se.

Полученные результаты по влиянию Se на ПФР соотносятся с исследованием M.P. Rayman и соавт., в котором продемонстрирована обратная связь между добавкой Se и комплексом ПФР/sFlt-1 у пациенток с преэклампсией [11]. Это позволяет предполагать, что Se может служить регулятором плацентарного ангиогенеза.

Fe оказалось единственным нутриентом, дефицит которого влиял на все изучаемые факторы ангиогенеза (табл. 2). Зависимость ММП-2 от Fe описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_ММП-2 = 6,908 × X_Fe + 34,033.

При увеличении уровня Fe на 1 мкмоль/л следует ожидать увеличения ММП-2 на 6,908 нг/мл (рис. 8). Полученная модель объясняет 26,8% наблюдаемой дисперсии ММП-2.

Рис. 8. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ММП-2 от Fe.

Зависимость ММП-3 от Fe описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_ММП-3 = 11,032 × X_Fe + 301,448.

При увеличении уровня Fe на 1 мкмоль/л следует ожидать увеличения ММП-3 на 11,032 нг/мл (рис. 9). Полученная модель объясняет 10,1% наблюдаемой дисперсии ММП-3.

Рис. 9. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ММП-3 от Fe.

Наблюдаемая зависимость ПФР от Fe описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_{ПФР (МоМ)} = 0,175 × X _Fe – 1,148.

При снижении уровня Fe на 1 мкмоль/л следует ожидать снижения ПФР на 0,175 МоМ (рис. 10). Полученная модель объясняет 21,6% наблюдаемой дисперсии ПФР.

Рис. 10. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ПФР от уровня Fe.

Полученные результаты о влиянии Fe на процесс ангиогенеза демонстрируют более широкое его значение в генезе нарушения плацентарного ангиогенеза, т.к. показано достоверно значимое влияние на децидуальную и плацентарную ткань (ММП-3, ПФР), а также на цитотрофобласт (ММП-2). Наиболее значимыми нарушениями при железодефицитных состояниях является неполноценность имплантации и сохранение гладкомышечного слоя в спиральных артериях. Указанные процессы энергозатратны и на фоне дефицита кислорода при ЖДА, осложняющего высвобождение энергии в реакциях окисления, протекают с нарушениями — вместо трансформации структуры уже имеющихся сосудов все ресурсы императивно направлены на рост новых капилляров. Такова одна из наиболее значимых причин формирования первичной ПН на фоне железодефицита, что может привести к спонтанному прерыванию беременности. Затем добавляется второй патогенетический каскад — сниженный трансплацентарный газообмен и обусловленные гипоксией циркуляторные нарушения в плаценте. Кислород напрямую активирует сосудистые факторы роста, регулирующие ангиогенез, а гипоксия стимулирует их гиперэкспрессию, приводя к неполноценности второй волны инвазии трофобласта [23]. Кроме того, нарушения реологических свойств крови при ЖДА приводят к отложению фибриноида в области базальной мембраны, плодовой части плаценты и межворсинчатом пространстве (фибриноидный некроз ворсин, фибриноидные тромбы) [23], что морфологически проявляется в виде тромбозов плаценты и делает ишемические нарушения необратимыми.

Заключение

В результате проведенного исследования показана связь уровня микроэлементов (Zn, Se и Fe) и плацентарного ангиогенеза, нарушение которого ассоциируется с развитием ПН и может приводить к досрочному прерыванию беременности. Полноценная васкуляризация эндометрия, являющаяся необходимым условием высокой степени его рецептивности и реализации имплантации, а также формирование сосудистой сети плаценты с установлением достаточного кровообращения в системе мать–плацента–плод также напрямую зависят от функционального состояния эндотелия. Оно определяет внутрисосудистую инвазию трофобласта, нарушение этого процесса может являться причиной неполноценной физиологической трансформации спиральных артерий с сохранением чувствительности к вазопрессорным стимулам. Дисфункция эндотелия может обусловливать неполноценность ангиогенеза, внося существенный вклад в нарушение продукции факторов роста на этапе плацентации, при этом не обеспечивая адекватного ответа на выработку ангиогенных факторов другими источниками, прежде всего трофобластом, что расценивается как несостоятельность точки приложения факторов васкуляризации. Таким образом, функциональное состояние эндотелия является индикатором влияния факторов риска гестационных осложнений различной этиологии. В связи с этим выявление маркеров эндотелиальной дисфункции является дополнительным инструментом определения группы риска по реализации патологических состояний. Исходя из полученных результатов, полагаем, что такими маркерами можно считать показатели нутриентного статуса.

[1] ООО «Статтех», Россия, 2020. Программа зарегистрирована Федеральной службой по интеллектуальной собственности, № 2020615715 от 29.05.2020.

1. Wardinger J.E., Ambati S. Placental insufficiency. Treasure Island; 2022.
2. Huang Z., Huang S., Song T. et al. Placental angiogenesis in mammals: a review of the regulatory effects of signaling pathways and functional nutrients. Adv. Nutr. 2021; 12(6): 2415–34. DOI: 10.1093/advances/nmab070
3. Wang X., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease. Adv. Pharmacol. 2018; 81: 241–330. DOI: 10.1016/bs.apha.2017.08.002
4. Vogel J.P., Chawanpaiboon S., Moller A.B. et al. The global epidemiology of preterm birth. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 52: 3–12. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.04.003
5. Shen L., Martinez-Portilla R.J., Rolnik D.L., Poon L.C. ASPRE trial: risk factors for development of preterm pre-eclampsia despite aspirin prophylaxis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2021; 58(4): 546–52. DOI: 10.1002/uog.23668
6. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: a pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019; 145(Suppl 1): 1–33. DOI: 10.1002/ijgo.12802
7. Kryukov G.V., Castellano S., Novoselov S.V. et al. Characterization of mammalian selenoproteomes. Science. 2003; 300: 1439–43. DOI: 10.1126/science.1083516
8. Gladyshev V.N., Arnér E.S., Berry M.J. et al. Selenoprotein gene nomenclature. J. Biol. Chem. 2016; 291(46): 24036–40. DOI: 10.1074/jbc.M116.756155
9. Papp L.V., Lu J., Holmgren A., Khanna K.K. From selenium to selenoproteins: synthesis, identity, and their role in human health. Antioxid. Redox Signaling. 2007; 9(7): 775–806. DOI: 10.1089/ars.2007.1528.
10. Orhan H., Önderoglu L., Yücel A., Sahin G. Circulating biomarkers of oxidative stress in complicated pregnancies. Arch. Gynecol. Obstet. 2003; 267(4): 189–95. DOI: 10.1007/s00404-002-0319-2
11. Rayman M.P., Searle E., Kelly L. et al. Effect of selenium on markers of risk of pre-eclampsia in UK pregnant women: a randomised, controlled pilot trial. Br. J. Nutr. 2014; 112:99–111. DOI: 10.1017/S0007114514000531
12. Butler J.A., Whanger P.D., Tripp M.J. Blood selenium and glutathione peroxidase activity in pregnant women: comparative assays in primates and other animals. Am. J. Clin. Nutr. 1982; 36(1): 15–23. DOI: 10.1093/ajcn/36.1.15
13. Zachara B., Wardak C., Didkowski W. et al. Changes in blood selenium and glutathione concentrations and glutathione peroxidase activity in human pregnancy. Gynecol. Obstet. Invest. 1993; 35(1): 12–7. DOI: 10.1159/000292655
14. Karowicz-Bilinska A., Kędziora-Kornatowska K., Bartosz G. Indices of oxidative stress in pregnancy with fetal growth restriction. Free Radical Res. 2007; 41(8): 870–3. DOI: 10.1080/10715760701291647
15. Hracsko Z., Orvos H., Novak Z. et al. Evaluation of oxidative stress markers in neonates with intra-uterine growth retardation. Redox Rep. 2008; 13(1): 11–6. DOI: 10.1179/135100008X259097
16. Ambroziak U., Hybsier S., Shahnazaryan U. et al. Severe selenium deficits in pregnant women irrespective of autoimmune thyroid disease in an area with marginal selenium intake. J. Trace Elem. Med. Biol. 2017; 44: 186–91. DOI: 10.1016/j.jtemb.2017.08.005
17. Rayman M.P. Selenium. In: Hatfield D., Berry M., Gladyshev V. (eds.) Selenium and adverse health conditions of human pregnancy; N.Y.; 2011: 531–44. DOI: 10.1007/978-1-4614-1025-6_42
18. Georgieff M.K. Iron deficiency in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; 223(4): 516–24. DOI: 10.1016/j.ajog.2020.03.006
19. Venkata Surekha M., Singh S., Sarada K. et al. Study on the effect of severity of maternal iron deficiency anemia on regulators of angiogenesis in placenta. Fetal Pediatr. Pathol. 2019; 38(5): 361– DOI: 10.1080/15513815.2019.1587120
20. Guidelines MR 2.3.1.0253-21 "Norms of physiological needs for energy and nutrients for various groups of the population of the Russian Federation." Мoscow; 2021. 72 p. (in Russian)]
21. Alejandro M., Hidena U., Nassim Ghaffari-Tabrizi-Wizsy et al. Placental membrane-type metalloproteinases (MT-MMPs): key players in pregnancy. Cell Adh. Migr. 2016; 10(1–2): 136–46. DOI: 10.1080/19336918.2015.1110671
22. Albonici L., Benvenuto M., Focaccetti C. et al. PlGF immunological impact during pregnancy. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(22): 8714. DOI: 10.3390/ijms21228714
23. Roberts H., Woodman A.G., Baines K.J. et al. Maternal iron deficiency alters trophoblast differentiation and placental development in rat pregnancy. Endocrinology. 2021; 162(12): bqab215. DOI: 10.1210/endocr/bqab215