Опыт контроля эффективности и безопасности лечения антикоагулянтами у беременных

Цель исследования: оценка контроля лечения антикоагулянтами беременных для предотвращения тромботических и геморрагических осложнений.

Дизайн: одноцентровое ретроспективное клинико-лабораторное исследование.

Материалы и методы. Обследованы 24 пациентки, находившиеся на стационарном лечении в клинике патологии беременных ГБУЗ МО МОНИИАГ в 2018–2020 гг. Оценка состояния гемокоагуляции проводилась на 4-м часу после подкожной инъекции антикоагулянта — на пике фармакологической активности препарата. Использовались показатели активности антиFXa, параметры тромбодинамики и ротационной тромбоэластометрии.

Результаты. В соответствии с эмпирически установленными критериями безопасных зон при назначении антикоагулянтов дозировка признана безопасной и эффективной у 14 беременных женщин, рекомендовано увеличение дозы у 7, а снижение — у 3 пациенток. При динамическом наблюдении не выявлены ни тромботические, ни геморрагические осложнения.

Заключение. Предложенные показатели активности антиFXa, параметры тромбодинамики и ротационной тромбоэластометрии могут эффективно использоваться для контроля лечения антикоагулянтами у беременных.

Ключевые слова: лечение антикоагулянтами при беременности, ротационная тромбоэластометрия, тромбодинамика

Мельников А.П., Давыдова Т.В., Будыкина Т.С. Опыт контроля эффективности и безопасности лечения антикоагулянтами у беременных // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 1 (48). URL: http://whfordoctors.su/statyi/opyt-kontrolja-jeffektivnosti-i-bezopasnosti-lechenija-antikoaguljantami-u-beremennyh/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Study Objective: Evaluation of the control of treatment with anticoagulants of pregnant women  to prevent thrombotic and hemorrhagic complications.

Study Design: single-center retrospective clinical-laboratory investigation.

Materials and Methods. 24 stationary pregnant patients treated with anticoagulants were investigated in the antenatal clinic of the Moscow’s Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology during 2018-2020 years. Haemocoagulation parameters included anti-FXa activity, thrombodynamics and rotational thromboelastometry after 4 hours of subcutaneous injection of heparin.

Study Results. The empiric criteria of safe zones of treatment with anticoagulants of pregnant patients were accomplished in 14 patients, the enlargement of the dose was needed in 7 and the reduction if the dose in 3 patients. There were no neither thrombotic nor hemorrhagic complications during dynamic searching of he pregnant patients with anticoagulants.

Conclusion: Proposed indicators of anti-FXa activity, parameters of thrombodynamics and rotary thromboelastography can be used effectively to control the treatment with anticoagulants in pregnant women.

Keywords: anticoagulation treatment during pregnancy, thrombodynamics, rotational thromboelastometry

Мельников А.П., Давыдова Т.В., Будыкина Т.С.

ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии», Россия, г. Москва

В современной клинической практике широко распространено лечение беременных женщин антикоагулянтами. Препараты назначаются консультантами-гематологами и врачами акушерами-гинекологами по различным показаниям в произвольных дозировках и с разной продолжительностью практически в любые сроки гестации. Для контроля проводимого лечения вбираются самые различные маркеры: показатели коагулограммы, содержание D-димера, концентрации растворимых комплексов фибрин-мономера и др. Наиболее целесообразными методами контроля эффективности терапии антикоагулянтами являются определение анти-FXа активности, тромбоэластометрия, оценка тромбодинамики [1–3].

Целью нашей работы стала оценка контроля терапии антикоагулянтами беременных для предотвращения тромботических и геморрагических осложнений.

Материалы и методы

Обследованы 24 пациентки, находившиеся на лечении в клинике патологии беременных ГБУЗ МО МОНИИАГ в 2018–2020 гг. Сроки гестации составили от 11 до 36 недель. Антикоагулянты были назначены женщинам до поступления в клинику: 6 пациенткам — препараты нефракционированного гепарина в дозе 1–1,5 мл (5000–7500 ЕД) двух- или трехкратно, но эти дозы не превышали назначаемые при профилактическом применении препарата (менее 25 000 ЕД/сутки); 18 беременным — препараты низкомолекулярного гепарина (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия) в дозах 0,3–0,4–0,6 мл 1 или 2 раза в сутки.

Препараты назначались с профилактической целью при наличии сочетанной тромбофилии и тромботических осложнениях в 8 наблюдениях, при наличии сочетанной тромбофилии и акушерских потерь (отягощенном акушерском анамнезе) в 16 случаях.

Лабораторные исследования активности антиFXa проводились с помощью прибора CS-2000i OPEN, показатели ротационной тромбоэластометрии определялись пробором ROTEM Analyzer (Tem Innovations), тромбодинамику оценивали с применением прибора thrombodynamics Analyzer.

Оптимальными уровнями антиFXa, соответствующими диапазону профилактических доз антикоагулянтов, считали 0,3–0,5 МЕ/мл; при ротационной тромбоэластометрии показатель СТ NATEM не должен превышать 1000 с, что означает отсутствие опасности геморрагических осложнений при лечении антикоагулянтами; разница показателей СТ INTEM и HEPTEM должна составлять 5–30 с, что свидетельствует об эффективном и безопасном влиянии дозы антикоагулянта на изучаемые параметры. При оценке тромбодинамики стационарная скорость образования сгустка составляет менее 20 мкм/с, но более 10 мкм/с, что подтверждает безопасное и эффективное влияние препарата на гемокоагуляцию у беременной; размер сгустка через 30 минут должен быть снижен (менее 800 мкм), а плотность должна оставаться нормальной (21774-33768 у.е.), что говорит о нормальной структуре сгустка у пациентки, получающей антикоагулянтные препараты.

Оценка состояния гемокоагуляции проводилась на 4-м часу после подкожной инъекции антикоагулянта — на пике фармакологической активности препарата.

Результаты

У 14 обследованных беременных показатели гемокоагуляции находились в пределах заявленных параметров лабораторных тестов, лечение было признано эффективным и безопасным; в 7 наблюдениях произвольно выбранная дозировка оказалась недостаточной, поскольку даже на пике фармакологического действия антикоагулянта отмечены незначительные изменения лабораторных показателей; доза антикоагулянтов была скорректирована. У 3 женщин лабораторные показатели соответствовали лечебным дозам или опасности появления кровоточивости на фоне лечения профилактическими дозами антикоагулянтов, поэтому суточные дозы препаратов были снижены.

При динамическом наблюдении за беременными не выявлялись ни тромботические, ни геморрагические осложнения.

Обсуждение

Как известно, плацентация у человека относится к гемохориальному типу, что обеспечивает активацию системы гемокоагуляции у беременных. Кроме того, на настоящем этапе развития биологии и лабораторной диагностики получение полноценной информации в клинической практике возможно только по звену белков-прокоагулянтов без детализации звеньев фибринолиза,

тромбоцитарного звена, звена активаторов и ингибиторов. Эта два обстоятельства делают неинформативным исследование показателей гемостазиограммы, за исключением количественного определения фибриногена и числа тромбоцитов, а также структурной коагуляции. Не имеют патофизиологического обоснования попытки контроля лечения антикоагулянтами с использованием таких показателей, как D-димер и растворимые комплексы мономеров фибрина [4]. У беременных, получающих антикоагулянты, следует обеспечить как минимум предотвращение ятрогенных кровотечений и достаточные дозы препаратов.

«Золотым стандартом» оценки действия антикоагулянтов является определение активности антиХа фактора свертывания крови [1]. У пациенток со значительными факторами риска тромбоэмболических осложнений лечение стандартными дозами гепаринов может быть неэффективным, поэтому лабораторный контроль целесообразен [5].

Показатели 0,1–0,3 МЕ/мл соответствуют отсутствию влияния антикоагулянтов, 0,31–0,50 МЕ/мл характерны для профилактических доз, 0,51–1,2 МЕ/мл — лечебные дозы антикоагулянтов, при значениях более 1,2 МЕ/мл существует опасность геморрагических осложнений.

Современный тотальный тест оценки гемокоагуляции «тромбодинамика» также может быть применен для оценки эффективности и безопасности терапии антикоагулянтами беременных. Основным показателем следует считать V стац. При профилактическом лечении этот показатель должен быть меньше референсных значений (23–27 мкм/мин), но превышать 10,2 мкм/мин, чтобы не вызвать опасную гипокоагуляцию. Другие показатели касаются структурной коагуляции: размер сгустка через 30 минут должен быть также меньше референсных значений (908–1323 мкм), а плотность не должна быть ниже референсных значений (21 960–31 210 у.е). На фоне антикоагулянтного лечения не должны появляться спонтанные сгустки.

Заключение

Предложенные показатели активности антиFXa, параметры тромбодинамики и ротационной тромбоэластометрии могут эффективно использоваться для контроля лечения антикоагулянтами у беременных.

1. Hirsch J., Decker B.C., eds. Guidelines for antithrombotic therapy. 8^th ed. Inc, Hamilton; 2008. 180 p.
2. Adler M., Ivic S., Bodmer N.S. et al. Thromboelastometry and thrombelastography analysis under normal physiological conditions ⸻ systematic review. Transfus. Med. Hemother. 2017; 44(2): 78–83. DOI: 10.1159/000464297
3. Атауллаханов Ф.И., Баландина А.Н., Варданян Д.М. и др. Применение теста тромбодинамики для оценки состояния системы гемостаза. Учебно-методические рекомендации. М.; 2015. 72 с.
4. Cowley A., Blundell J. Outpatient diagnosis of deep vein thrombosis in pregnant women. BJH. 2010; 149(suppl.1): 30.
5. van Lennep J.E.R., Meijer E., Klumper F.J.C.M et al. Prophylaxis with low-dose low-molecular weight heparin during pregnancy and postpartum: is it effective? J. Thromb. Haemost. 2011; 9(3): 473–80. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04186.x