Резюме: в данной работе представлены результаты анализа 172 случаев применения диагностической экспресс тест-системы для определения плацентарного α1-микроглобулина (ПАМГ-1) в цервикальном содержимом с целью идентификации начавшихся/угрожающих преждевременных родов.
Материалы и методы: в группу вошли 172 беременных с клиникой угрожающих/начавшихся преждевременных родов в сроки гестации 22 – 34 недели.
Результаты: 1) наблюдается сильная связь между положительным результатом теста и вероятностью наступления родов в ближайшие 0-14 суток; 2) комбинированное применение метода ультразвуковой цервикометрии (УЗЦ) и теста на определение ПАМГ-1 приводит к повышению их диагностической эффективности.
Ключевые слова: диагностика преждевременных родов, длина шейки матки, ПАМГ-1, цервикометрия
Фаткуллин И.Ф., Ахметгалиев А.Р., Мунавирова А.А., ФаткуллинФ.И. Применение диагностической экспресс тест-системы для определения ПАМГ-1 ... // Женское здоровье. 2018. № 3 (22).
Фаткуллин Ильдар Фаридович
— д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии им. проф. В.С.Груздева Казанского государственного медицинского университета Минздрава России
Ахметгалиев Артур Ринатович
— ассистент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С.Груздева Казанского государственного медицинского университета Минздрава России
Мунавирова Аделя Азатовна — ординатор кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С.Груздева Казанского государственного медицинского университета Минздрава России
Фаткуллин Фарид Ильдарович
— к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С.Груздева Казанского государственного медицинского университета Минздрава России, заведующий отделением патологии беременности городской клинической больницы №7 г. Казани
По данным статистики ВОЗ, преждевременно заканчиваются от 5 до 18% всех беременностей в мире [1]. 30-35% преждевременных родов являются индуцированными, 25-30% – результатом преждевременного разрыва оболочек и 40-45% приходится на долю спонтанных преждевременных родов [2]. В структуре причин детской смертности до 5 лет за 2015 год недоношенность стала основной причиной смерти [3].
Несмотря на приоритетность и актуальность проблемы преждевременных родов многие её аспекты остаются нерешёнными. В их числе вопросы прогнозирования и диагностики спонтанных преждевременных родов. В данной работе не рассматриваются случаи досрочного завершения беременности по показаниям (преэклампсия, кровотечения, заболевания плода и т.д.), так как это качественно иные ситуации.
Не секрет, что большинство женщин, направленных в стационар с диагнозом «угрожающие преждевременные роды» рожают в срок. Это известно из клинической практики, об этом так же свидетельствуют результаты опубликованных исследований [4, 5]. Это оборачивается серьёзными экономическими затратами, связанными с длительной госпитализацией и получением беременной неоправданного лечения, граничащего с ятрогенией. Нельзя так же не учитывать, что продолжительное пребывание в стационаре способствует инфицированию госпитальной флорой с хорошо известными последствиями.
Вместе с тем, сегодня можно рассчитывать на изменение ситуации благодаря успехам в изучении биохимических маркеров, обнаружение которых в цервикально-вагинальной слизи является ранним доклиническим признаком активации процесса досрочных родов.
Известно, что одним из критериев начала родовой деятельности является динамика созревания и раскрытия шейки матки. Установлено, что ориентиром длины шейки матки при сроках гестации до 37 недель является показатель 25 мм по данным трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии (УЗЦ) [6].
С другой стороны, бессимптомное укорочение шейки матки встречается довольно часто, возникает по ряду независимых причин и не всегда приводит к преждевременным родам. Для уточнения диагноза в таких случаях целесообразно использовать диагностические тест системы, основанные на определении различных биохимических маркеров. К их числу относится плацентарный альфа микроглобулин-1.
Плацентарный альфа микроглобулин-1 – это низкомолекулярный белок весом в 20 000 ±2 000 Да [7], который был найден в гистиоцитах амниотической, ворсинчатой и децидуальной тканях, в эндометрии, в гранулоцитах и в достаточно больших концентрациях в амниотической жидкости (2,000-25,000 нг/мл) [8-10]. ПАМГ-1 также можно обнаружить в цервикальном секрете в меньших концентрациях (0,05–2,0 нг/мл) [9]. Механизм и причины появления данного белка в цервикальном секрете до конца не изучены, но было установлено, что при наличии регулярных маточных сокращений либо при наличии воспалительных процессов в плодных оболочках, обусловленных к примеру инфекцией, концентрация ПАМГ-1 в цервикальном секрете повышается. [9, 11, 12]
Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить, может ли комбинированное использование диагностической экспресс тест-системы для определения содержания ПАМГ-1 в цервикальном содержимом и УЗЦ улучшить идентификацию спонтанных преждевременных родов у женщин с жалобами на тянущие боли внизу живота и интактными плодными оболочками.
Материалы и методы
Данное исследование является проспективным когортным исследованием, которое проводилось на основании наблюдения за пациентками, обратившихся в роддом городской клинической больницы №7 г. Казани в период с июля 2015 по апрель 2017, с предварительным диагнозом «угроза преждевременных родов» и с интактными плодными оболочками.
В исследование предлагалось вступить женщинам старше 18 лет с жалобами на периодические тянущие боли внизу живота с одноплодной беременностью в сроки от 22 до 34 недель. Для определения состояния родовых путей проводилось влагалищное исследование с последующей УЗЦ. Всем беременным, вошедшим в исследование, проводился тест на качественное определение содержания ПАМГ-1 в шеечно-вагинальном секрете. Ввиду отсутствия данных за расхождение в результатах теста до и после влагалищного исследования/УЗЦ тест проводился вне зависимости от этих исследований [13].
Наличие одного из следующих состояний явилось основанием для исключения пациенток: хориоамнионит, преждевременный разрыв плодных оболочек, предлежание плаценты, кровянистые выделения из половых путей, установленные хромосомные аномалии плода, любое состояние матери или плода, требующие досрочного родоразрешения.
Срок гестации определялся как среднее значение, полученное по результатам первого и второго скринингового ультразвукового исследования (УЗИ). Измерение длины шейки матки проводилось трансвагинальным датчиком, при условии, что цервикальный канал и ось шейки матки находились в одной сагиттальной плоскости, и вне схватки. Производился трехкратный замер длины шейки матки и наименьший считался за истинный.
В качестве тест-системы для качественного определения наличия ПАМГ-1 в шеечно-вагинальном секрете использовалась тест-система PartoSure© (2013 AmniSure® International LLC | 24 School Street, 6th Floor Boston, MA 02108), пороговая концентрация определения ПАМГ-1 при которой соответствует 4 нг/мл. Забор материала для определения ПАМГ-1 производился из заднего свода влагалища.
В качестве исследуемых показателей учитывались: частота спонтанных преждевременных родов в течение 48 часов, 7 и 14 суток, частота ПР среди женщин с шейкой матки более 25 мм и менее 25 мм.
Статистический анализ включил в себя расчёты показателей чувствительности и специфичности, положительных и отрицательных прогностических значений. Кроме того были рассчитаны критерии Xи2 Пирсона, нормированное значение коэффициента Пирсона и точный критерий Фишера с целью установления наличия корреляции и её силы между исследуемыми факторами риска и исходом. Данные обрабатывались с помощью программ Microsoft® Excell® 2011 для Mac версия 14.4.7, MedCalc® trail version.
Результаты и обсуждение
В исследование было включено 172 пациентки, удовлетворяющих критериям включения и согласившихся на проведение исследования. Были рассчитаны показатели чувствительности и специфичности для теста на определения ПАМГ-1, проведенного у 128 беременных женщин, имевших ДШМ 25 мм и менее (по данным ультразвуковой цервикометрии) и у 44 пациенток с ДШМ 26 мм и более.
Расчёты показали, что данный тест в данном клиническом опыте обладает чувствительностью 0% и специфичностью 100% в условиях ДШМ >25 мм. Данный факт указывает на неифнормативность данного теста в этих условиях, в связи с чем было решено прекратить постановку теста на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете пациенткам с ДШМ>25 мм.
Анализ четырёхпольной таблицы и расчёт критерия Xи2 Пирсона (33,860 р<0,01), нормированного значения коэффициента Пирсона (0,647) и точного критерия Фишера (0,000002 р<0,05), показал наличие сильной корреляционной связи между результатом теста и наступлением преждевременных родов. Аналогичный анализ для выявления корреляции между значением ДШМ и наступлением ПР также показал наличие значимой корреляции (коэффициент Кендала=-0.318 при р=0,0267). Корреляционная связь между ДШМ и наступлением родов тем сильнее, чем короче шейка матки и достигает своего диагностически значимого максимума при значении ДШМ ≤15 мм.
Рисунок 1. Блок-схема исследования
В таблице 1 представлены демографические характеристики исследуемой группы, некоторые особенности течения беременности и терапии, а так же частота преждевременных родов в зависимости от времени наступления родов, срока гестации, ДШМ и результата теста. Как представлено в таблице 1, средний гестационный срок на момент обращения и постановки теста составил 28-29 недель (размах от 22 до 34 недель). Все беременные обратились с жалобами на тянущие боли внизу живота длительностью от нескольких часов до нескольких недель. По данным кардиотокографии (КТГ) и/или ультразвукового исследования регулярные маточные сокращения зарегистрированы у 19 беременных (14,8%), частота которых варьировала в промежутке от 1-2 в час длительностью 5-10 секунд до 8-10 в час длительностью до 25 секунд. У 79,1% беременных при влагалищном исследовании были обнаружены структурные изменения, такие как укорочение и/или размягчение. При этом у 21,8% исследуемых присутствовало укорочение шейки матки по данным УЗЦ (в основном за счёт воронкообразного расширения внутреннего зева) несмотря на кажущееся отсутствие структурных изменений по данным влагалищного осмотра. Данные наблюдения ещё раз подтверждают тот факт, что беременным с симптоматикой угрожающих преждевременных родов целесообразно проведение УЗЦ с целью установки истинной ДШМ, не останавливаясь на одном лишь влагалищном исследовании.
Таблица 1. Демографические характеристики группы
Возраст (среднее± СО, лет ) | 28,5±4,0 |
Паритет | |
Первобеременные (%, n)Первородящие | 37,2%(64/172)65,1%(112/172) |
Повторонобеременные (%, n)Повторнородящие | 62,8%(108/172)34,9%(60/172) |
Преждевременные роды в анамнезе (%, n) | 9,3%(16/172) |
Наличие шва на шейке матки/ акушерского пессария | 27/172 |
Количество беременных, принимающих препараты прогестерона | 21/172 |
Средний гестационный срок при поступлении (недели) | 28±4 |
Госпитализировано/отказано в госпитализации | 118/54 |
Получили лечениеТоколиз/из них продолжался более 24 часов
Антибиотикотерапия Профилактика РДС плода |
93/74
9/172 50/172 |
Результаты исследования | |
Общая частота преждевременных родов (%, n) | 9,3%(16/172) |
Спонтанные ПР в течение 48 часов (%, n) | 37,5% (6/16) |
Спонтанные ПР в течение 7 суток (%, n) | 50,0% (8/16) |
Спонтанные ПР в течение 14 суток (%, n) | 12,5% (2/16) |
Спонтанные ПР ≥ 14 суток (%, n) | 15,7% (3/19) |
Спонтанные ПР на сроке ≤ 32 недель (%, n) | 62,5% (10/16) |
Спонтанные ПР на сроке ≥32 недель (%, n) | 37,5% (6/16) |
Частота ПР с положительным ПАМГ-1 | 47,3% (9/19) |
Частота ПР с отрицательным ПАМГ-1 | 3,6% (4/109) |
Частота ПР при ДШМ ≤15 мм | 21,7% (5/23) |
Частота ПР при ДШМ 15-25 мм | 7,6% (8/105) |
Частота ПР при ДШМ ≥ 26 мм | 6,8% (3/44) |
Длина шейки матки (среднее± СО, предел, мм) | 23,5 ±8,7 (1-47) |
Длина шейки матки ≤25 мм | 74,4%(128/172) |
Длина шейки матки ≥ 26 мм | 25,6%(44172) |
Результат теста ПАМГ-1 (+) | 14,8% (19/128) |
В таблице 2 представлен подробный расчёт статистических показателей, таких как чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия, относительный риск и отношение шансов для различных интервальных значений ДШМ и теста на определение ПАМГ-1. Наиболее клинически и статистически значимые параметры выделены жирным шрифтом.
Таблица 2. Расчёт статистических показателей для теста на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете и метода УЗЦ
Наблюдалась следующая закономерность: вероятность родов в ближайшие 14 суток в 2.8 раза выше у беременных с тянущими болями внизу живота и ДШМ ≤15 мм в сравнении с беременными с более длинными шейками матки по данным УЗЦ. Использование теста на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете улучшает прогнозирование исхода. При положительном результате теста у женщин с ДШМ ≤25 мм риск досрочных родов в течение 0-14 суток в 12.9 раз выше, чем у женщин с отрицательным результатом теста.
Из данных, приведённых в таблице 2 следует, что тест на определение ПАМГ-1 уступает методу УЗЦ в показателях чувствительности, но дальнейшие расчёты отношения правдоподобия показывают, что положительный результат теста более информативен и статистически достоверен нежели факт укорочения шейки матки менее 25 и/или 15 мм. Показатели специфичности бесспорно выгодно отличаются в сторону теста на определение ПАМГ-1, практическая ценность которых ещё раз подчёркиваются значениями отношения правдоподобия и отношения шансов. Данная высокая специфичность приводит к уменьшению количество ложноположительных результатов.
Одним из важных явлений, которое мы наблюдали во время этого исследования, явилось то, что совместное использование этих двух методов (УЗЦ и тест на определение ПАМГ-1) улучшает их диагностическую эффективность.
Выводы
1.Существует сильная корреляционная связь между положительным результатом теста и вероятностью наступления родов в ближайшие 0-14 суток.
Следующая статья
Складывается впечатление, что в последние годы замершая беременность приобрела масштабы эпидемии. Оп...