Сывороточное содержание про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с угрожающим ранним выкидышем в зависимости от исхода беременности

Цель исследования: выявить особенности сывороточного содержания про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с угрожающим ранним выкидышем в зависимости от исхода беременности.

Дизайн: ретроспективное исследование.

Материалы и методы. Обследованы 115 женщин на сроке 5–12 недель беременности, из них 80 пациенток с угрожающим ранним выкидышем (основная группа) и 35 женщин с неосложненным течением беременности (группа контроля). У всех участниц контрольной группы беременность завершилась своевременными родами. В зависимости от исхода беременности женщины основной группы были разделены на две подгруппы: 1-я подгруппа — 59 пациенток, беременность которых завершилась своевременными родами, 2-я подгруппа — 21 пациентка, беременность которой завершилась репродуктивными потерями в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша. Методом твердофазного иммуноферментного анализа проводилось исследование сыворотки крови 90 женщин на интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-1RA, фактор некроза опухоли (ФНО) α и ИЛ-10.

Результаты. При угрожающем раннем выкидыше не выявлены изменения в содержании ИЛ-10 по сравнению с показателями группы контроля и в зависимости от исхода беременности. Концентрация ФНО-α также существенно не различалась в группе контроля и основной группе (р ˃ 0,05), однако зависела от исхода беременности. У женщин основной группы со своевременными родами она не отличалась от показателей группы контроля, а у пациенток с репродуктивными потерями в виде самопроизвольного выкидыша и неразвивающейся беременности уровень ФНО-α был существенно ниже, чем в группе контроля (р = 0,01), и чем у участниц основной группы со своевременными родами (р = 0,029). Содержание ИЛ-1β в основной группе в целом (р = 0,005) и в каждой из подгрупп (р = 0,008 и р = 0,03) оказалось значимо ниже, чем в группе контроля, но не зависело от исхода беременности в основной группе (р ˃ 0,05). Уровень ИЛ-1RA был существенно ниже в основной группе (р = 0,009), а также зависел от исхода беременности. У женщин 1-й подгруппы, беременность которых завершилась своевременными родами, он оказался значительно ниже (р = 0,000006), чем в группе контроля и в основной группе в целом (р = 0,02). У пациенток с репродуктивными потерями в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша уровень ИЛ-1RA значимо не отличался от показателей группы контроля, но был существенно выше, чем в основной группе в целом (р = 0,001), и чем у участниц основной группы со своевременными родами, (р = 0,000002).

Заключение. У беременных женщин с угрожающим ранним выкидышем наблюдается нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Наиболее выраженные изменения отмечаются в системе ИЛ-1β — ИЛ-1RA. Полученные данные позволили разработать новый прогностический критерий репродуктивных потерь, способствующий оптимизации тактики ведения беременных. Содержание ИЛ-1RA, равное 208,3 пг/мл или более, позволяет прогнозировать репродуктивные потери в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша с точностью 95,5%, чувствительностью 93,7% и специфичностью 88%.

Ключевые слова: беременность, ИЛ-10, ИЛ-1RA, ИЛ-1β, интерлейкин, репродуктивные потери, угрожающий выкидыш, фактор некроза опухоли α, цитокины

Фарзалиева А.В., Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Крошкина Н.В. Сывороточное содержание про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с угрожающим ранним выкидышем в зависимости от исхода беременности // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2022, № 2 (53). URL: https://whfordoctors.su/bez-rubriki/syvorotochnoe-soderzhanie-pro-i-protivovospalitelnyh-citokinov-u-zhenshhin-s-ugrozhajushhim-rannim-vykidyshem-v-zavisimosti-ot-ishoda-beremennosti/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Serum level of pro and anti-inflammatory cytokines in women with threatened early miscarriage depending on the outcome of pregnancy

A.V. Farzalieva¹, N.Yu. Sotnikova^{1, 2}, N.Yu. Borzova¹, N.V. Kroshkina¹

¹ Federal State Budget Establishment “Ivanovo Research Institute of Maternity and Childhood named V.N. Gorodkova” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Ivanovo, Russia

² Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Ivanovo State Medical Academy” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Ivanovo, Russia

Summary

Study Objective: To reveal the features of the serum content of pro and anti-inflammatory cytokines in women with threatened early miscarriage, depending on the outcome of pregnancy.Study Design: Retrospective study.Material and methods. 115 women were examined at 5–12 weeks of pregnancy, including 80 women with threatened early miscarriage (main group) and 35 women with uncomplicated pregnancy (control group). In all participants in the control group, the pregnancy ended in timely delivery. Depending on the outcome of pregnancy, the women of the main group were divided into two subgroups: the 1st subgroup — 59 patients whose pregnancy ended in timely delivery, the 2nd subgroup — 21 patients whose pregnancy ended in reproductive losses in the form of non-developing pregnancy or spontaneous miscarriage. 90 women were tested for serum level of IL-1β, IL-1RA, TNF-α and IL-10.Study Results. With threatened early miscarriage, no changes in the content of IL-10 were detected compared with the indicators of the control group and depending on the outcome of pregnancy. The concentration of TNF-α also did not differ significantly in the control group and the main group (p ˃ 0.05), however, it depended on the outcome of pregnancy. In women of the main group with timely delivery, it did not differ from the indicators of the control group, and in patients with reproductive losses in the form of spontaneous miscarriage and non-developing pregnancy, the level of TNF-α was significantly lower than in the control group (p = 0.01), and than in participants of the main group with timely delivery (p = 0.029). The content of IL-1β in the main group as a whole (p = 0.005) and in each of the subgroups (p = 0.008 and p = 0.03) was significantly lower than in the control group, but did not depend on the outcome of pregnancy in the main group (p ˃ 0.05). The level of IL-1RA was significantly lower in the main group (p = 0.009), and also depended on the outcome of pregnancy. In women of the 1st subgroup, whose pregnancy ended in timely delivery, it was significantly lower (p = 0.000006) than in the control group and in the main group as a whole (p = 0.02). In patients with reproductive losses in the form of non-developing pregnancy or spontaneous miscarriage, the level of IL-1RA did not significantly differ from the control group, but was significantly higher than in the main group as a whole (p = 0.001), and than in participants in the main group with timely delivery , (p = 0.000002).Conclusion. Pregnant women with threatened early miscarriage have an imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines. The most pronounced changes are noted in the IL-1β — IL-1RA system. The data obtained made it possible to develop a new prognostic criterion for reproductive losses, which helps to optimize the tactics of managing pregnant women. The content of IL-1RA, equal to 208.3 pg/ml or more, allows you to predict reproductive losses in the form of non-developing pregnancy or spontaneous miscarriage with an accuracy of 95.5%, a sensitivity of 93.7% and a specificity of 88%.Keywords: pregnancy outcome, reproductive losses, threatened miscarriage, cytokines, interleukin, IL-1β, IL-1RA, tumor necrosis factor α, IL-10.

Keywords: pregnancy outcome, reproductive losses, threatened miscarriage, cytokines, interleukin, IL-1β, IL-1RA, tumor necrosis factor α, IL-10.

А.В. Фарзалиева¹, Н.Ю. Сотникова^{1, 2}, Н.Ю. Борзова¹, Н.В. Крошкина¹

¹ ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Иваново

² ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Иваново

Введение

Медицинская и социальная значимость проблемы невынашивания в ранние сроки беременности, ее влияние на репродуктивное здоровье женщин и демографические показатели ставит научные и клинические исследования в этой области в ряд важнейших задач современного акушерства [1]. Несмотря на проведение обширных исследований, механизмы, лежащие в основе толерантности матери и семиаллогенного плода, все еще недостаточно изучены. Невзирая на мультифакториальную природу невынашивания беременности, иммунологические факторы считаются одними из основных ее причин [2, 3].

Выживание семиаллогенного плода возможно благодаря функционированию системы иммунорегуляторных механизмов, обеспечивающих адекватное реагирование иммунной системы женщины на плод, что обеспечивается специфическими молекулами: цитокинами, хемокинами, факторами роста, инвазивными протеазами и т. д. [4]. Все цитокины, а их в настоящее время известно очень много, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько больших групп, включающих провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, и противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления [5]. Развитие воспалительной реакции необходимо для имплантации и нормального развития эмбриона. Однако чрезмерная воспалительная реакция может включать механизмы, приводящие к досрочному прерыванию беременности [6].

Согласно литературным данным, определенный уровень ФНО-α нужен для нормального развития беременности, но избыточная продукция ФНО-α приводит к нарушению микроциркуляции и тканевой гипоксии, что может негативно сказываться на течении беременности: происходят прогрессивное снижение маточно-плацентарного кровотока и нарушение метаболической, трофической, гормональной функций плаценты [7].

В децидуальной и плацентарной ткани ИЛ-1β играет роль паракринного регулятора плацентарных функций. ИЛ-1β в минимальных концентрациях присутствует в децидуальной ткани в момент имплантации и в ткани плаценты в течение физиологической беременности. Присутствие ИЛ-1β необходимо для роста и развития плаценты, однако усиление продукции ИЛ-1β клетками трофобласта приводит к гибели эмбриона или прерыванию беременности.

Увеличение синтеза ИЛ-1β и повышение его уровня вызывают усиление синтеза ИЛ-1RA. Система ИЛ-1β — ИЛ-1RА играет ключевую роль в имплантации и развитии плаценты, а также в инициации родов, поскольку может опосредовать воспалительное состояние, вызывающее спонтанную родовую деятельность [8]. Система ИЛ-1β — ИЛ-1RА участвует и в возникновении осложнений беременности, таких как преждевременные роды, привычное невынашивание, угроза невынашивания [9].

Противовоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-10, выполняют множество функций во время физиологической беременности, участвуя в формировании плаценты, модуляции инвазии и дифференцировке трофобласта, регуляции процессов ангиогенеза и ингибировании провоспалительных цитокинов. Снижение уровня ИЛ-10 способствует персистирующему воспалению. В зависимости от степени его уменьшения, от срока беременности, системных и локальных эффектов могут возникнуть различные гестационные осложнения. Повышенное содержание ИЛ-10 во время беременности является благоприятным прогностическим признаком, обеспечивающим иммуносупрессию иммунного ответа на антигены семиаллогенного плода [10].

Цель исследования: выявить особенности сывороточного содержания про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с угрожающим ранним выкидышем в зависимости от исхода беременности.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России с 2018 по 2022 год. Обследованы 115 женщин на сроке 5–12 недель беременности, из них 80 пациенток с угрожающим ранним выкидышем (основная группа) и 35 женщин с неосложненным течением беременности и без признаков угрозы невынашивания (группа контроля). Проведена оценка течения беременности и ее исхода.

У всех участниц контрольной группы беременность завершилась своевременными родами. В зависимости от исхода беременности женщины основной группы были разделены на две подгруппы: 1-я подгруппа — 59 пациенток, беременность которых завершилась своевременными родами, 2-я подгруппа — 21 пациентка, беременность которой завершилась репродуктивными потерями в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша.

Критериями включения в исследование были одноплодная беременность, угроза прерывания ранних сроков (для основной группы). Критериями исключения служили тяжелая экстрагенитальная патология, многоплодие, ОРВИ на момент исследования.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России. У всех участниц получено информированное согласие.

В качестве материала для исследований использовали периферическую венозную кровь, взятую из кубитальной вены.

Методом твердофазного ИФА на микропланшетном ридере Multiskan FC (Thermo Scientific, China) с использованием коммерческих тест-систем (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) у 90 женщин проводилось исследование на содержание в периферической венозной крови ИЛ-1β, ИЛ-1RA, ФНО-α и ИЛ-10.

Статистическую обработку данных проводили после проверки рядов на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро — Уилка. Количественное описание величин с нормальным распределением представляли в виде среднего арифметического (М), стандартного квадратичного отклонения (SD). Статистическую значимость различий в случае нормальности распределения определяли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента.

Показатели, характеризующие качественные признаки, указывали абсолютным числом и относительной величиной в процентах. Для оценки значимости распределения качественного признака между группами применяли критерий χ² Пирсона. Критический уровень значимости (p) при проверке гипотезы принимали равным 0,05.

Математический анализ полученных данных проводился по общепринятым методам вариационной статистики с помощью пакета прикладных лицензионных программ Microsoft Office 2007, Statistica for Windows 13.0 и Open Epi.

Результаты

При сравнении групп не выявлены различия по условиям проживания и образованию (p > 0,05 в обоих случаях). Женщины основной группы чаще были незамужними (29 (36,2%) и 4 (11,4%), р = 0,02) и чаще имели рабочие специальности (43 (53,7%) и 7 (20%), р = 0,001). Средний возраст женщин основной группы был выше, чем в группе контроля (30,6 ± 4,95 и 27,4 ± 4,16 года, р = 0,0005). В анамнезе беременных основной группы значимо чаще регистрировались ОРВИ (20 (25%) и 1 (2,9%), р = 0,01), ВЗОМТ (57 (71,2%) и 14 (40%), р = 0,003), бактериальный вагиноз (32 (40%) и 5 (14,3%), р = 0,01).

У всех женщин группы контроля беременность завершилась своевременными родами. Из 80 пациенток основной группы у 59 (73,75%) беременность также завершилась своевременными родами, а у 21 (26,25%) — репродуктивными потерями в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша в сроки 5–19 недель гестации (p < 0,05 по сравнению с группой контроля).

Результаты исследования цитокинового профиля представлены в таблице.

Таблица. Характеристика цитокинового профиля у участниц исследования, пг/мл

Примечания: р₁ — статистическая значимость отличий от контрольной группы; р₂ — статистическая значимость различий между 1-й и 2-й подгруппами основной группы; р₃ — статистическая значимость отличий основной группы в целом от 1-й и 2-й подгрупп.

При исследовании цитокинового профиля выявлено, что содержание ИЛ-10 не имело значимых различий в основной группе и группе контроля и не зависело от исхода беременности у пациенток основной группы (р ˃ 0,05 во всех случаях).

Концентрация ФНО-α также существенно не различалась в группе контроля и основной группе (р ˃ 0,05), однако зависела от исхода беременности. У женщин основной группы со своевременными родами она не отличалась от показателей группы контроля, а у пациенток с репродуктивными потерями в виде самопроизвольного выкидыша и неразвивающейся беременности уровень ФНО-α был существенно ниже, чем в группе контроля (р = 0,01), и чем у участниц основной группы со своевременными родами (р = 0,029).

Содержание ИЛ-1β в основной группе в целом (р = 0,005) и в каждой из подгрупп (р = 0,008 и р = 0,03) оказалось значимо ниже, чем в группе контроля, но не зависело от исхода беременности в основной группе (р ˃ 0,05).

Уровень ИЛ-1RA был существенно ниже в основной группе (р = 0,009), а также зависел от исхода беременности. У женщин 1-й подгруппы, беременность которых завершилась своевременными родами, он оказался значительно ниже (р = 0,000006), чем в группе контроля и в основной группе в целом (р = 0,02). У пациенток с репродуктивными потерями в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша уровень ИЛ-1RA значимо не отличался от показателей группы контроля, но был существенно выше, чем в основной группе в целом (р = 0,001), и чем у участниц основной группы со своевременными родами, (р = 0,000002).

Полученные данные позволили разработать новый критерий прогнозирования репродуктивных потерь в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша у женщин с угрожающим ранним выкидышем путем определения содержания рецепторного антагониста ИЛ-1β — ИЛ-1RA — в периферической венозной крови беременной женщины на сроке 5–12 недель гестации до начала сохраняющей терапии. Содержание ИЛ-1RA, равное или более 208,3 пг/мл, позволяет прогнозировать репродуктивные потери в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша с точностью 95,5%, чувствительностью 93,7% и специфичностью 88% (рис.).

Рис. ROС-анализ содержания интерлейкина 1RA у женщин с угрожающим ранним выкидышем на сроке 5–12 недель, беременность которых завершилась репродуктивными потерями. Площадь AUC по результатам анализа составила 95,5%

Таким образом, система ИЛ-1β — ИЛ-1RA имеет наибольшее значение в патогенезе угрожающего раннего выкидыша, а повышенное сывороточное содержание ИЛ-1RA у женщин с угрожающим ранним выкидышем до начала сохраняющей терапии может служить критерием прогноза ранних репродуктивных потерь.

Обсуждение

В нашем исследовании не выявлены изменения в содержании ИЛ-10 ни при угрозе невынашивания, ни в зависимости от исхода беременности. В литературе показано снижение уровней ИЛ-10, ИЛ-10-продуцирующих клеток и соотношения Th1 цитокинов/ИЛ-10 у женщин с самопроизвольным выкидышем [11]. Низкие уровни циркулирующих в сыворотке противовоспалительных цитокинов отмечались при половом созревании, происходящем ранее положенного возраста, причем они были связаны с привычными выкидышами [12]. Однако иммунные механизмы формирования привычного невынашивания и самопроизвольного выкидыша различны [13].

Мы не нашли в литературе других данных об изменении сывороточного уровня ИЛ-10 при угрозе невынашивания беременности ранних сроков. Однако имеются сведения о важной роли этого цитокина в пролонгировании беременности [14]. Известно, что ИЛ-10 подавляет синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, презентацию антигенов и активацию CD4+ T-клеток, снижает экспрессию цитокинов Th1 типа, антигенов MHC II класса и ко-стимулирующих молекул на макрофагах, увеличивает выживаемость B-клеток, их пролиферацию и продукцию антител, блокирует активность NF-κB и регулирует сигнальный путь JAK-STAT, способствует генерации регуляторных Т-клеток с супрессорной активностью [15].

В то же время некоторые авторы не подтверждают важную роль ИЛ-10 в пролонгировании беременности [16]. Отсутствие изменений в сывороточном содержании ИЛ-10 может объясняться тем, что основные изменения происходят не на системном, а на локальном уровне, в частности в эндометрии.

К основным представителям группы провоспалительных цитокинов относят ФНО-α и ИЛ-1. Продуцируются эти цитокины преимущественно в очаге воспаления активированными моноцитами и макрофагами, а также нейтрофилами. Основная роль данной группы цитокинов — организация воспалительного каскада за счет усиления экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках [17].

По нашим данным, уровень ФНО-α был снижен при завершении беременности репродуктивными потерями по сравнению с показателями женщин, беременность которых закончилась своевременными родами, и с параметрами группы контроля, но не менялся в основной группе в целом и у участниц 1-й подгруппы со своевременными родами.

ФНО-α усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, белков острой фазы, ферментов фагоцитарных клеток, участвует в формировании всех местных, а также некоторых системных проявлений воспаления, активирует эндотелиальные клетки, стимулирует ангиогенез, усиливает миграцию и активацию лейкоцитов, индуцирует активность NO-синтазы фагоцитов, что значительно усиливает их бактерицидный потенциал, стимулирует пролиферацию фибробластов, способствуя заживлению ран [18]. По-видимому, снижение уровня ФНО-α может нарушать все эти процессы и вызывать иммунный дисбаланс, ассоциирующийся с репродуктивными потерями.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что наиболее выраженные изменения наблюдались в системе ИЛ-1β — ИЛ-1RA. У женщин с угрожающим ранним выкидышем уровни ИЛ-1β и ИЛ-1RA были ниже, чем в группе контроля. Однако уровень ИЛ-1β не зависел от исхода беременности, а содержание ИЛ-1RA снижалось при завершении беременности своевременными родами и резко повышалось при репродуктивных потерях.

ИЛ-1β вызывает эмиграцию лейкоцитов, усиление их фагоцитарной и бактерицидной активности, стимулирует развитие системных проявлений воспалительного процесса, что связано с действием ИЛ-1β на ЦНС [19]. ИЛ-1β также регулирует активность прогестерона во время беременности. В ранние сроки гестации ИЛ-1β угнетает освобождение прогестерона клетками желтого тела [9].

Существует взаимный антагонизм, когда прогестерон подавляет ИЛ-1β-индуцированную экспрессию NF-κB, а NF-κB подавляет экспрессию прогестероновых рецепторов. Показано, что ИЛ-1β оказывает стимулирующее действие на освобождение прогестерона.

Однако влияние ИЛ-1β на прогестерон не совсем ясно и может меняться с изменением срока беременности. ИЛ-1β индуцирует экспрессию обеих изоформ прогестероновых рецепторов — PR-A и PR-B — цервикальными фибробластами [20]. ИЛ-1RА является эндогенным ингибитором ИЛ-1β, отменяющим все его биологические эффекты. ИЛ-1RA синтезируется множеством клеток, включая моноциты, макрофаги, нейтрофилы и синовиальные фибробласты. ИЛ-1RA связывается с рецептором ИЛ-1β, блокируя его действие за счет конкурентного ингибирования [21].

Показано, что концентрация ИЛ-1RA снижается по мере приближения спонтанных родов, и он меньше секретируется лейкоцитами плаценты женщин перед спонтанными родами, чем у тех, у кого роды не происходят, что позволяет предполагать, что перед родами изменяется соотношение маркеров воспаления: уровень ИЛ-1β увеличивается, а ИЛ-1RA — снижается [22, 23].

Обнаружено также, что соотношение ИЛ-1RA/ИЛ-1β было ниже в децидуальной оболочке женщин, перенесших спонтанные роды, чем у нерожавших женщин. В клетках миометрия и мембранах плода человека ИЛ-1β апрегулирует экспрессию Cox2 и продукцию простагландина. Обработка клеток человеческого эмбриона ИЛ-1RA угнетает ИЛ-1β-индуцированную продукцию PGE2. Предполагается, что это обусловлено способностью ИЛ-1RА повышать количество цитоплазматической фосфолипазы А в фетальных мембранах [9].

Заключение

У беременных женщин с угрожающим ранним выкидышем наблюдается нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов. Наиболее выраженные изменения отмечаются в системе ИЛ-1β — ИЛ-1RA. Полученные данные позволили разработать новый прогностический критерий репродуктивных потерь, способствующий оптимизации тактики ведения беременных. Содержание ИЛ-1RA, равное 208,3 пг/мл или более, позволяет прогнозировать репродуктивные потери в виде неразвивающейся беременности или самопроизвольного выкидыша с точностью 95,5%, чувствительностью 93,7% и специфичностью 88%.

1. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Денисова Т.В. Самопроизвольное прерывание беременности: современные подходы к диагностике, лечению и профилактике. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 224 с. [Podzolkova N.M., Skvorcova M.Yu., Denisova T.V. Spontaneous termination of pregnancy: modern approaches to diagnosis, treatment and prevention. M.: GEOTAR-Media; 2018. 224 p. (in Russian)]
2. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Крошкина Н.В. Воронин Д.Н. Роль клеток врожденного иммунитета в обеспечении успеха беременности на ранних сроках гестации. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(2): 151–9. [Sotnikova N.Yu., Antsiferova Yu.S., Kroshkina N.V., Voronin D.N.The role of innate immunity cells in pregnancy success during early term of gestation. Journal of Obstetrics and Womens Diseases. 2013; 62(2): 151–9. (in Russian)]
3. Петров Ю.А., Арндт И.Г., Бахтина А.С. Иммунологические аспекты невынашивания беременности. Главный врач Юга России. 2021; 1(76): 38–41. [Petrov Yu.A., Arnd I.G., Bakhtina A.S. Immunological aspects of pregnancy loss. Glavnyi Vrach Uga Russia. 2021; 1(76): 38–41. (in Russian)]
4. Piccinni M., Raghupathy R., Saito S, Szekeres-Bartho J. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction. Front. Immunol. 2021; 12: 717808. DOI: 10.3389/fimmu.2021.717808
5. Kwiatek M., Gęca T., Kwaśniewska A. Pro- and anti-inflammatory cytokines in the first trimester-comparison of missed miscarriage and normal pregnancy. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021; 18(16): 8538. DOI: 10.3390/ijerph18168538
6. Kittan N.A., Allen R.M., Dhaliwal A., Cavassani K.A. et al. Cytokine induced phenotypic and epigenetic signatures are key to establishing specific macrophage phenotypes. PLoS One. 2013; 8(10): e78045. DOI: 10.1371/journal.pone.0078045
7. Wen Y., Cheng M., Qin L., Xu W. TNF-α-induced abnormal activation of TNFR/NF-κB/FTH1in endometrium is involved in the pathogenesis of early spontaneous abortion. J. Cell Mol. Med. 2022; 26(10): 2947–58. DOI: 10.1111/jcmm.17308
8. Supino D., Minute L., Mariancini A., Riva F. et al. Negative regulation of the IL-1 system by IL-1R2 and IL-1R8: relevance in pathophysiology and disease. Front. Immunol. 2022; 13: 804641. DOI: 10.3389/fimmu.2022.804641
9. Equils O., Kellogg C., McGregor J., Gravett M. et al. The role of the IL-1 system in pregnancy and the use of IL-1 system markers to identify women at risk for pregnancy complications. Biol. Reprod. 2020; 103(4): 684–94. DOI: 10.1093/biolre/ioaa102
10. Keenan-Devlin L.S., Smart B.P., Grobman W., Adam E.K. et al. The intersection of race and socioeconomic status is associated with inflammation patterns during pregnancy and adverse pregnancy outcomes. Am. J. Reprod. Immunol. 2022; 87(3): e13489. DOI: 10.1111/aji.13489
11. Yuan J., Li J., Huang S.-Y., Sun X. Characterization of the subsets of human NKT-like cells and the expression of Th1/Th2 cytokines in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. J. Reprod. Immunol. 2015; 110: 81–8. DOI: 10.1016/j.jri.2015.05.001
12. Liang P.Y., Diao L.H., Huang C.Y., Lian R.C. et al. The pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine profile in peripheral blood of women with recurrent implantation failure. Reprod. Biomed. Online. 2015; 31(6): 823–6. DOI: 10.1016/j.rbmo.2015.08.009
13. Сотникова Н.Ю., Малышкина А.И., Воронин Д.Н., Куст А.В. Анализ дифференцировки периферических В-лимфоцитов у женщин с угрожающим самопроизвольным выкидышем и привычным невынашиванием в анамнезе. Сибирский научный медицинский журнал. 2021; 41(3): 38–44. [Sotnikova N. Yu., Malyshkina A.I., Voronin D.N., Kust A.V. Analysis of the differentiation of peripheral B-lymphocytes in pregnant women with a habitual miscarriage. Siberian Scientific Medical Journal. 2021; 41(3): 38–44. (in Russian)]. DOI: 10.18699/SSMJ20210305
14. Reyes-Lagos J.J., Peña-Castillo M.A., Echeverría J.C., Pérez-Sánchez G. et al. Women serum concentrations of the IL-10 family of cytokines and IFN-γ decrease from the third trimester of pregnancy to active labor. Neuroimmunomodulation. 2017; 24(3): 162–70. DOI: 10.1159/000480734
15. Ouyang W., O'Garra A. IL-10 family cytokines IL-10 and IL-22: from basic science to clinical translation. Immunity. 2019; 50(4): 871–91. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.020
16. Левкович М.А., Нефедова Д.Д., Цатурян Л.Д., Бердичевская Е.М. Иммунологические аспекты проблемы невынашивания беременности. Современные проблемы науки и образования. 2016; 3: 186. [Levkovich M.A., Nefedova D.D., Tsaturyan L.D., Berdichevskaya E.M. Summary immunological aspects miscarriage. Modern Problems of Science and Education. 2016; 3: 186. (in Russian)]
17. Yockey L.J. Iwasaki A. Interferons and proinflammatory cytokines in pregnancy and fetal development. Immunity. 2018; 49(3): 397–412. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.07.017
18. Fakhr Y., Koshti S., Habibyan Y.B., Webster K. et al. Tumor necrosis factor-induces a preeclamptic-like phenotype in placental villi via sphingosine kinase 1 activation. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(7): 3750. DOI: 10.3390/ijms23073750
19. Dinarello C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol. Rev. 2018; 281(1): 8–27. DOI: 10.1111/imr.12621
20. Pierce S., Roberson A.E., Hyatt K., Singleton K. et al. Interaction between progesterone and interleukin-1β in modulating progesterone receptor expression and the inflammatory phenotype in human cervical fibroblasts. Reprod. Sci. 2018; 25(4): 598–608. DOI: 10.1177/1933719117725826
21. Wu B., Gao F., Lin J., Lu L. et al. Conditioned medium of human amniotic epithelial cells alleviates experimental allergic conjunctivitis mainly by IL-1ra and IL-10. Front. Immunol. 2021; 12: 774601. DOI: 10.3389/fimmu.2021.774601
22. Heng Y.J., Liong S., Permezel M., Rice G.E. et al. The interplay of the interleukin 1 system in pregnancy and labor. Reprod. Sci. 2014; 21(1): 122–30. DOI: 10.1177/1933719113492204
23. Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N., Flores-Pliego A., Clemente-Galvan S. et al. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor. J. Reprod. Immunol. 2010; 84(1): 100–10. DOI: 10.1016/j.jri.2009.08.002